Опытный клиницист-исследователь стремится расширить знания о шизофрении и связанных с ней расстройствах
Шизофрения и связанные с ней психотические расстройства имеют распространенность в течение жизни примерно 3,5% и являются основной проблемой здравоохранения в Соединенных Штатах. Эти расстройства также связаны со снижением ожидаемой продолжительности жизни – примерно на 15 лет меньше, чем у населения в целом, и с 5-10%-ным риском смерти в результате самоубийства.Хотя антипсихотические препараты эффективны для лечения психотических симптомов (например, галлюцинаций, бреда), все они, по сути, выполняют одну и ту же функцию и преследуют одну и ту же цель: блокируют рецепторы дофамина и серотонина. Последние достижения в области генетики, нейровизуализации и доклинических исследований позволили распутать механизмы, лежащие в основе шизофрении и связанных с ней психотических расстройств.
“Лекарства, используемые для лечения шизофрении, были обнаружены случайно и не основывались на объективных характеристиках мозга, соответствующих основным механизмам заболевания”, - говорит Елена Ивлева, доктор медицинских наук, доцент отдела трансляционных нейронаучных исследований шизофрении Юго-Западного отделения психиатрии Калифорнийского университета и член Ассоциации Питера О.- Институт мозга Доннелла-младшего.
Доктор Ивлева - врач-ученый, специализирующийся в области нейробиологических исследований психозов. Она занимается изучением нейробиологических механизмов шизофрении и разработкой биомаркеров психотических расстройств у человека in vivo, в первую очередь с использованием когнитивных методов и мультимодальной визуализации мозга.
В поисках объяснения
По словам доктора Ивлевой, синдром шизофрении является клинически и нейробиологически сложным и гетерогенным заболеванием, что отражается в большом количестве независимых генов риска развития этого заболевания и значительной вариабельности клинических проявлений, исходов и нейробиологических особенностей.Важно отметить, что это представление предполагает, что синдром шизофрении на самом деле может представлять собой комбинацию уникальных заболеваний с пересекающимися клиническими проявлениями.
“В последние годы в нескольких исследованиях была изучена эта неоднородность с использованием различных подходов”, - говорит доктор Ивлева. “В исследованиях МРТ при шизофрении, как правило, использовались схемы ”случай-контроль" для выявления изменений мозга на уровне группы пациентов".
Результаты этих исследований позволили выявить региональные изменения серого вещества, такие как уменьшение объема, толщины коры или площади поверхности во многих областях мозга, но наиболее заметные в лобных и височных долях, а также широко распространенные изменения белого вещества. Хотя эти результаты на уровне группы представляют интерес, объясняет доктор Ивлева, тяжесть и специфические особенности нейроанатомических изменений у отдельных пациентов сильно различаются.
“До сих пор остается неясным, обусловлена ли нейроанатомическая вариабельность различной степенью тяжести заболевания или качественно различными подтипами шизофрении”, - говорит она.
Елена Ивлева, доктор медицинских наук, доцент отделения трансляционных нейронаучных исследований шизофрении в Юго-Западном медицинском центре Калифорнийского университета. Она также является директором клинической и исследовательской программы по ранним психозам в отделении психиатрии. Ее исследования направлены на понимание нейробиологических механизмов шизофрении и связанных с ней расстройств, а также на разработку биомаркеров психотических расстройств у человека in vivo.
Поиск биомаркеров
Доктор Ивлева работает в команде из пяти отделений сети по изучению промежуточных фенотипов при биполярной шизофрении (B-SNIP), возглавляемой Кэрол А. Тамминга, доктором медицины, заведующей Юго-Западным отделением психиатрии Калифорнийского университета и директором программы исследований психозов. Команда изучает многочисленные биомаркеры функций мозга, чтобы определить группы заболеваний и предсказать реакцию на психоз. Консорциум B-SNIP изучает генетические, нейрофизиологические, визуализационные и когнитивные маркеры тяжелых психических заболеваний. UT Southwestern является головным офисом консорциума; другие находятся в Бостоне, Чикаго, Хартфорде и Афинах.Чтобы лучше понять сложность нейроанатомической среды, окружающей психоз, доктор Ивлева использует биомаркерные стратегии B-SNIP, используя возможности МРТ наряду с клиническими биомаркерами для выявления нейробиологически различных подтипов шизофрении и связанных с ней расстройств. Доктор Ивлева отмечает, что эти стратегии потенциально могут помочь в диагностической и терапевтической практике отказаться от использования симптомов и поведенческих особенностей.
“Остается неясным, могут ли биомаркеры количественной визуализации идентифицировать отдельные подгруппы пациентов, тем самым способствуя подходам к персонализированной медицине для пациентов”, - говорит она.
Доктор Ивлева добавляет, что нейровизуализация имеет хорошие возможности для разработки биомаркеров шизофренического психоза, объясняя, что она может фиксировать фенотипические вариации в молекулярных и клеточных мишенях заболеваний или в самих мозговых цепях.
“Эти механистически обоснованные биомаркеры, собранные в B-SNIP, могут представлять собой прямую меру патофизиологических основ патологического процесса”, - говорит доктор Ивлева. “Мы используем биомаркеры для изучения новых целей лечения, помогаем прогнозировать реакцию, определяем оптимальные схемы лечения и даем обоснование подходам персонализированной медицины”.
Определение подтипа сложного заболевания
Исторически сложилось так, что для классификации пациентов с шизофреническим психозом на подгруппы использовалось множество различных алгоритмов кластеризации на основе сходства симптомов или особенностей визуализации. Однако единого мнения относительно определения “кластера” достигнуто не было.Недавно группой исследователей был предложен новый алгоритм кластеризации на основе пиков плотности (DPC), который, по сравнению с обычными алгоритмами кластеризации, может быть способен лучше обнаруживать несферические кластеры и автоматически находить правильное количество кластеров без инициализации и многократных итераций.
В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Schizophrenia Bulletin, доктор Ивлева и ее коллеги изучили морфологию коры (площадь поверхности, толщину коры) и подкорки (объем) в когорте остро больных пациентов с первым эпизодом шизофрении, которые никогда не лечились, и клинически стабильных хронических пациентов с шизофренией средней стадии. Исследователи сравнили каждую из этих когорт со здоровой контрольной группой.
В ходе исследования в качестве подгруппового признака было выбрано серое вещество, поскольку оно состоит из тел нейрональных клеток, нейропиля, глиальных клеток и синапсов и, как хорошо известно, изменяется у пациентов с шизофренией. Кроме того, новый алгоритм DPC был использован для классификации лиц с шизофренией на подгруппы с различными нейроанатомическими особенностями.
“Основной целью исследования было определить количество и особенности отдельных подгрупп в выборке пациентов с первым эпизодом шизофрении”, - говорит доктор Ивлева.
Проанализировав полученные данные, доктор Ивлева и ее коллеги успешно выделили три подгруппы пациентов, которые определялись по различным морфометрическим особенностям региональной коры и подкорки. Интересно, что аналогичная картина, состоящая из трех подгрупп, была выявлена в независимом наборе данных пациентов из мультисайтового консорциума B-SNIP.
“Сходство классификационных схем в двух наших группах пациентов указывает на то, что типология из трех групп относительно стабильна в течение болезни”, - объясняет доктор Ивлева. “Эти результаты дают новые ключи к пониманию различных подгрупп пациентов с психозами, основанных на структурных особенностях мозга”.
Основываясь на этих результатах, доктор Ивлева считает, что анатомические магнитно–резонансные подгруппы - наряду с другими когнитивными, ЭЭГ– и отслеживающими зрение биомаркерами - могут быть использованы для разделения нейробиологически различных подгрупп людей с психозом. Это представляет собой важный шаг на пути к дифференциации подтипов психотических расстройств для понимания и лечения этого расстройства.
“На протяжении многих лет было доказано, что клинические и поведенческие особенности имеют ограниченную полезность для стратификации пациентов с шизофренией с целью клинических испытаний и персонализированного лечения”, - говорит доктор Ивлева. “Наши результаты представляют собой важный шаг на пути к стратификации пациентов на основе потенциального биомаркера, а не поведенческих особенностей”.
Предпринимает шаги по улучшению медицинской помощи
В дополнение к своей исследовательской деятельности, доктор Ивлева является директором клинической и исследовательской программы по ранним психозам в Юго-Западном университете штата Юта.“Психоз – это психическое состояние, при котором человек неправильно интерпретирует информацию или теряет связь с реальностью. Это может повлиять на мысли, чувства и поведение, а также на то, во что люди верят, слышат или видят”, - говорит доктор Ивлева. “Ранний психоз относится к начальной фазе заболевания – в течение первых двух–трех лет, - когда у человека впервые проявляются психотические симптомы”.
Доктор Ивлева отмечает, что быстрое и комплексное лечение - это лучший способ справиться с симптомами раннего психоза и направить человека на наилучшую долгосрочную жизненную траекторию. В рамках программы “НАДЕЖДА” Юго-Западного медицинского центра Калифорнийского университета, которая расшифровывается как "Раннее излечение от психоза", она и ее команда проводят инновационное и комплексное лечение ранних стадий психоза в атмосфере сострадания и сотрудничества.
“Мы проводим мероприятия, включающие медикаментозное лечение, индивидуальную психотерапию, групповую психотерапию, поддержку семьи и образование, услуги по трудоустройству и просвещению, а также индивидуальное ведение пациентов”, - объясняет доктор Ивлева. “Наша цель - облегчить симптомы и восстановить работоспособность, а конечная цель - сделать так, чтобы пациенты жили продуктивной, полноценной жизнью”.
Хотя механизмы психотических расстройств остаются недостаточно изученными, существует множество причин и спусковых механизмов психоза, включая определенные наркотики, психологические травмы, повреждения головного мозга и различные медицинские заболевания. Генетические факторы также играют определенную роль в развитии.
По словам доктора Ивлевой, общество часто негативно относится к людям с психозами. Однако, благодаря лечению, многие люди могут добиться функционального восстановления и жить полноценной жизнью. Она говорит, что важно рассматривать психоз как препятствие, которое необходимо преодолеть, а не как заранее установленный курс с плохими результатами.
Поддержка будущих исследований
В дополнение к изучению подтипов шизофрении, доктор Ивлева также является пионером клинических испытаний для пациентов с ранними психозами. В сотрудничестве с доктором Тамминга она проводит исследования биомаркеров мозга, включая МРТ, ЭЭГ, оценку двигательной функции глаз и когнитивных функций. Они также изучают генетические и иммунологические особенности, а также разрабатывают новые протоколы лечения.“За последние два десятилетия в научных исследованиях и клинической практике мы стали свидетелями повышенного внимания к раннему вмешательству при психотических расстройствах”, - говорит доктор Ивлева. “Ранние проявления симптомов, по-видимому, в значительной степени предсказывают развитие заболевания в дальнейшем”.
Другие исследователи предложили идею “раннего терапевтического окна”, объясняет она, когда пациенты на ранней стадии психотического заболевания – из–за высокого уровня пластичности мозга - могут получить наибольшую пользу от вмешательств. В результате в настоящее время во многих исследованиях изучается влияние ранних вмешательств, направленных на сокращение продолжительности нелеченого психоза, а также междисциплинарных, длительных ранних вмешательств, сочетающих психофармакологические, когнитивные и психосоциальные вмешательства.
Хотя было установлено, что специализированные ранние вмешательства более эффективны в снижении тяжести симптомов и улучшении исходов у людей с психозом, доктор Ивлева признает, что мы все еще не обладаем окончательным ключом к методам лечения, которые могут обеспечить долгосрочное уменьшение симптомов и функциональное восстановление. Таким образом, необходима разработка новых терапевтических вмешательств.
Это открывает путь к прогрессу
Целью исследований психозов в Юго-Западном Калифорнийском университете является улучшение диагностики этих заболеваний и, в конечном счете, поиск новых целей для терапии.Несмотря на теории и накопление данных, даже самые опытные клиницисты и исследователи не до конца понимают механизмы терапевтического действия, лежащие в основе большинства современных методов лечения.
Хотя требуется много лет, чтобы накопить необходимые данные для уверенного внедрения новых подходов к лечению в клинике, доктор Ивлева надеется вселить в клиницистов новый оптимизм, вдохновленный новыми клиническими и фундаментальными научными исследованиями.
Кэрол Тамминга, доктор медицины, заведующая кафедрой психиатрии Юго-Западного университета и руководитель исследовательской программы в области трансляционной нейронауки при психозах. Она занимает почетную кафедру психиатрии имени Стэнтона Шарпа. Ее исследования направлены на понимание механизмов, лежащих в основе психоза, и разработку биомаркеров мозга для поддержки информативных исследований психоза и связанных с ним нарушений памяти.
