Оценить частоту и способы совершения самоубийств среди людей, принимающих 10 часто назначаемых антидепрессантов: дотипин, амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, флупентиксол, лофепрамин, миансерин, флуоксетин, доксепин и тразодон.
Дизайн:
Открытое когортное исследование с вложенным анализом "случай-контроль".
Место проведения: Клиническая больница общего профиля в Соединенном Королевстве, которая использовала компьютеры VAMP для ведения записей о пациентах с января 1988 по февраль 1993 года.
Испытуемые:
172598 человек, которым в течение периода исследования был выписан хотя бы один рецепт на один из 10 антидепрессантов.
Основной показатель исхода:
самоубийство, подтвержденное врачом общей практики или свидетельством о смерти, или и тем, и другим.
Результаты:
143 человека покончили с собой. Общий уровень самоубийств, по оценкам, составил 8,5 на 10000 человеко-лет (95% доверительный интервал от 7,2 до 10,0). Уровень самоубийств был выше у мужчин, чем у женщин (относительный риск 2,8 (95% доверительный интервал от 1,9 до 4,0)), у людей с суицидальными наклонностями в анамнезе (19,2 (от 9,5 до 38,7)) и у людей, принимавших несколько различных антидепрессантов (2,8 (от 1,8 до 4,3)). Люди, получавшие высокие дозы антидепрессантов, и те, кто выписал их по рецепту за 30 дней до совершения самоубийства, также подвергались более высокому риску, чем те, кто получал низкие дозы и получал их по рецепту за 30 или более дней до этого (2,3 (1,4-3,7) и 2,3 (1,6-3,4) соответственно. Уровень самоубийств был выше у пациентов, получавших флуоксетин, но это может быть объяснено предубеждениями при выборе препарата, которые наблюдались у этих потребителей наркотиков.
Вывод:
Несколько факторов коррелируют с риском самоубийства у людей, принимающих антидепрессанты. После учета этих факторов риск самоубийства был одинаковым среди 10 исследуемых антидепрессантов. На передозировку антидепрессантами приходилось только 14% самоубийств.
Вступление
Опубликованные показатели самоубийств в Соединенном Королевстве среди людей, принимающих антидепрессанты, основаны на статистике смертности, полученной от Управления переписей населения и обследований (несчастных случаев и насилия), а также на данных о продажах отдельных антидепрессантов.1 2 3 Такие оценочные показатели, приведенные в расчете на миллион случаев смерти, выписанных по рецептам, являются приблизительными и не содержат соответствующих подробностей о демографических данных населения, подверженного риску, или о других факторах риска, таких как суицидальное поведение в анамнезе или подробности употребления антидепрессантов.Мы измерили уровень самоубийств, связанных с приемом лекарств, в течение пяти лет у пациентов из 495 клиник общего профиля, оснащенных компьютерами VAMP. Кроме того, мы провели анализ "случай-контроль", чтобы оценить влияние нескольких факторов риска самоубийства.
Участники и методы
Ресурс VAMP health (в настоящее время известный как база данных исследований общей практики) охватывает более 4 миллионов жителей Соединенного Королевства, которые находятся в списках отобранных врачей общей практики, которые пользуются офисными компьютерами, предоставленными VAMP, и согласились предоставить данные для исследовательских целей в обмен на компенсацию.4 5 6 Врачи общей практики были выбраны с учетом возрастного и полового состава населения, а также географического и численного распределения учреждений общей практики в Соединенном Королевстве. Врачей общей практики обучили стандартному ведению медицинской документации и предоставлению ее анонимно для проведения исследований VAMP на постоянной основе. Записанная информация включает демографические данные пациента, медицинские данные о его состоянии, рекомендательные письма и список всех рецептов, выписанных врачом общей практики. Врачи общей практики выписывают рецепты непосредственно с помощью компьютера, и они автоматически заносятся в компьютерную запись. Для ввода диагнозов используется модификация классификации Оксфордской медицинской информационной системы7, а для записи лекарств используется кодированный словарь лекарственных средств, основанный на словаре Управления по ценообразованию на рецептурные препараты.
Результаты двух недавних валидационных исследований показали, что информация из медицинских карт, предоставляемых вручную, более чем в 90% случаев заносилась в компьютер45 и что показания к назначению лекарств присутствовали в компьютерном файле более чем в 95% случаев.45
С января 1988 по февраль 1993 года мы выявили всех пациентов, которые получили по крайней мере один рецепт на один или несколько антидепрессантов (таблица I) (исследуемая когорта); мы зарегистрировали всех таких пациентов, которые совершили самоубийство. В базу данных были включены антидепрессанты, которые использовались чаще всего. Мы не включили людей, которые участвовали в предыдущем исследовании.Из компьютерной записи было выявлено 8 случаев самоубийства среди всех умерших участников исследования. Когда причина смерти была указана как самоубийство или считалась неопределенной, мы получали дополнительную информацию от врача общей практики и из свидетельства о смерти, чтобы установить окончательный диагноз и способ совершения самоубийства.
Мы включили все самоубийства, которые произошли в течение шести месяцев после назначения антидепрессанта. Показатели самоубийств были основаны на последнем назначенном антидепрессанте.
КОГОРТНЫЙ АНАЛИЗ
Время воздействия на человека было рассчитано на основе когорты из 172 598 человек, которым были назначены антидепрессанты, с учетом 10 взаимоисключающих категорий антидепрессантов. Для каждого антидепрессанта у каждого испытуемого накапливалось время с даты назначения в течение 180 дней или до следующего назначения антидепрессанта, в зависимости от того, что произошло раньше, если не происходило одно из следующих событий: назначался другой антидепрессант (в это время накапливалось время для нового препарата), испытуемый совершал самоубийство., испытуемый умер (по другим причинам), или прекратил практику, или исследование закончилось. Показатели, относящиеся к конкретным наркотикам, были получены путем деления числа самоубийств на время, в течение которого человек подвергался риску.
АНАЛИЗ "СЛУЧАЙ-КОНТРОЛЬ"
Было проведено исследование "случай-контроль" для оценки возможного смешения и модификации эффектов в зависимости от возраста, пола, дозы антидепрессанта, продолжительности приема антидепрессанта, суицидального поведения в анамнезе, количества антидепрессантов, назначенных перед самоубийством, и показаний к приему антидепрессанта. Все пациенты, совершившие суицид, выявленные в ходе когортной оценки, были включены в список случаев, при этом дата самоубийства была индексной. Для контроля мы случайным образом выбрали 1000 человек, которые не совершали самоубийств, из числа пациентов, принимавших антидепрессанты. В ходе исследования им была назначена случайная дата в качестве контрольной. Контрольные были включены только в том случае, если им был назначен антидепрессант в течение шести месяцев до контрольной даты.
Возраст участников был разделен на три категории: <40 лет, 40-59 лет и >/=60 лет. Для каждого препарата суточная доза была произвольно разделена на высокую или низкую дозу в соответствии с рекомендуемыми дозами в Ежемесячном индексе медицинских специальностей (MIMS). История суицидального поведения была определена по компьютерной записи каждого испытуемого с использованием кодов Оксфордской медицинской информационной системы для суицидальных мыслей (3009BN), суицидальных мыслей о самоубийстве (3009BT), плана самоубийства (3009BD), суицидальной угрозы (3009CT), попытки самоубийства (3009C) или передозировки наркотиков (9779L, 9779NA).
Оценка влияния времени, прошедшего с момента назначения первого антидепрессанта, была ограничена испытуемыми, у которых были записаны компьютерные данные по крайней мере за шесть месяцев до того, как им впервые был назначен антидепрессант.
Анализ проводился методом логистической регрессии с учетом возраста, пола и календарного года в модели с использованием статистического пакета EPILOG.9 Для когортного анализа использовалась многомерная модель Пуассона с использованием обобщенного линейного интерактивного моделирования.10
Результаты
Мы выявили 172598 пациентов, которым в ходе исследования было выписано 1198303 рецепта на антидепрессанты. В таблице I указаны антидепрессанты, включенные в исследование, количество людей, принимавших их, и предполагаемое время, в течение которого человек подвергался риску.
Сто сорок три человека покончили с собой в течение шести месяцев после приема антидепрессантов. Из них 67 человек имели суицидальное поведение в анамнезе или получали более одного антидепрессанта, или оба вместе.
В таблице II показано, как 143 человека покончили с собой в зависимости от назначенного им антидепрессанта. Пятьдесят человек покончили с собой в результате передозировки наркотиков или психоактивных веществ. Остальные покончили с собой другими способами, в первую очередь отравившись угарным газом и совершив насилие над собой. У восьми из 50 человек, умерших от передозировки наркотиков или субстанций, смерть была вызвана исключительно антидепрессантами, которые они принимали в то время; все они принимали трициклические антидепрессанты.
КОГОРТНЫЙ АНАЛИЗ
Среди 172598 пациентов, принимавших антидепрессанты, суммарное время пребывания в группе риска составило 167819 человеко-лет. Общий общий уровень самоубийств среди всех лиц, принимающих антидепрессанты, составил 8,5 на 10000 человеко-лет (95% доверительный интервал от 7,2 до 10,0). В таблице III приведены общие показатели самоубийств, связанных с приемом лекарств, с оценками относительного риска, скорректированными с учетом возраста, пола и календарного года. Дотипин (наиболее часто используемый антидепрессант) был произвольно взят за основу для каждого из антидепрессантов. По сравнению с дотипином, только флуоксетин и миансерин приводили к значительному повышению относительного риска. Скорректированные оценки риска самоубийства варьировались от 0,5 (0,2-1,5) у тех, кто принимал лофепрамин, до 2,1 (1,1-4,1) у тех, кто принимал флуоксетин.
АНАЛИЗ "СЛУЧАЙ-КОНТРОЛЬ"
В таблице IV приведены скорректированные оценки относительного риска суицида, полученные на основе анализа "случай-контроль", в котором сравниваются показатели тех, кто принимал каждый антидепрессант, с теми, кто принимал дотипин. Когда в модель были включены возраст, пол и календарный год, только у флуоксетина был значительно более высокий показатель. Оценки относительного риска, полученные в результате анализа "случай-контроль", были аналогичны оценкам, полученным в ходе когортного анализа (таблица III).
Характеристики 143 случаев и 1000 контрольных групп, а также оценки относительного риска самоубийства в зависимости от возраста, пола и календарного года, по которым проводился контроль, приведены в таблице V. Мужчины значительно чаще, чем женщины, совершали самоубийства (относительный риск 2,8 (от 1,9 до 4,0). Возраст практически не влиял на риск самоубийства. Пациенты, принимавшие антидепрессанты, у которых в анамнезе были суицидальные наклонности — то есть они пытались покончить жизнь самоубийством или у них были суицидальные мысли и т.д., — имели значительно более высокий риск совершения самоубийства (относительный риск 19,2 (от 9,5 до 38,7)), чем те, кто этого не делал, а также пациенты, которым было назначено более одного антидепрессанта. антидепрессант до индексной даты (2,8 (от 1,8 до 4,3)) и те, кто получал высокую дозу антидепрессанта (от 2,3 (от 1,4 до 3,7)).
ВЛИЯНИЕ СУИЦИДАЛЬНОГО АНАМНЕЗА И ПРИЕМА АНТИДЕПРЕССАНТОВ
Были проведены дополнительные анализы для оценки рисков среди 76 пациентов и 823 человек контрольной группы, у которых в анамнезе не было суицидальных наклонностей и которым был назначен только один антидепрессант, чтобы сравнить показатели самоубийств без учета наличия в анамнезе этих факторов риска. Оценки риска с поправкой на возраст, пол и календарный год для флуоксетина и миансерина в этой группе пациентов по сравнению с теми, кто принимал дотипин, снизились до 2,1 (0,6-7,9) и 1,1 (0,4-3,2) соответственно (таблица VI).
ВЛИЯНИЕ ВРЕМЕНИ ОТ ПЕРВОГО ПРЕДПИСАНИЯ ДО САМОУБИЙСТВА
Чтобы оценить время от первого назначения антидепрессанта до самоубийства, нам пришлось ограничить анализ 46 испытуемыми, у которых было не менее шести месяцев компьютерных записей данных до первого назначения антидепрессанта. (Остальные 97 человек принимали антидепрессант, когда началась компьютерная запись). В этой группе время, прошедшее с момента первого применения, по-видимому, не оказало заметного эффекта. Когда испытуемых с интервалом менее 30 дней между их первым применением и датой назначения сравнивали с испытуемыми с интервалами от 30 до 59 дней, от 60 до 89 дней, от 90 до 179 дней, от 180 до 364 дней и от 365 дней и более, скорректированные оценки риска составили 1,4, 1,3, 0,9, 1,0 и 0,7 соответственно. Оценка риска при сравнении приема антидепрессанта менее чем за 30 дней до расчетной даты с приемом антидепрессанта в течение 30 дней или более до этого составила 1,0 (от 0,4 до 2,3).
ВЛИЯНИЕ ВРЕМЕНИ ОТ ПОСЛЕДНЕГО НАЗНАЧЕНИЯ ДО САМОУБИЙСТВА
Субъекты, получившие свой последний рецепт за 30 дней или менее до расчетной даты, имели больше шансов совершить самоубийство, чем те, кто получил рецепт более чем за 30 дней до расчетной даты; оценка относительного риска с учетом антидепрессанта, возраста, пола и календарного года составила 2,3 (от 1,6 до 3,4). В таблице VII приведены данные о частоте самоубийств, связанных с приемом конкретного препарата, у испытуемых в течение каждого из двух временных интервалов. Для каждого препарата частота самоубийств была выше в период от 0 до 30 дней, чем в период от 31 до 180 дней после последнего назначения антидепрессанта.
ВЛИЯНИЕ ДЕПРЕССИВНОГО РАССТРОЙСТВА
Из 143 случаев у 112 были зарегистрированы признаки депрессии на компьютере. Когда мы ограничили анализ людьми с диагнозом депрессия, результаты существенно не отличались от результатов в общей популяции, участвовавшей в исследовании.
Обсуждение
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВНаше популяционное обсервационное исследование оценивает риск самоубийства среди людей, которые принимали антидепрессанты в течение шести месяцев до своей смерти и которые были зарегистрированы в большом количестве клиник общей практики в Соединенном Королевстве. По нашим оценкам, риск составляет 8,5 случаев на 10000 человеко-лет. Наиболее распространенными способами совершения самоубийства были насилие (45%) и передозировка (35%). Как было установлено ранее, мужчины были более склонны к самоубийству, чем женщины (относительный риск 2,8)8.
Люди, у которых в анамнезе были суицидальные наклонности (относительный риск 19,2) или которым назначали несколько антидепрессантов (относительный риск 2,8), были более склонны к самоубийству, чем те, у кого такого анамнеза не было. Люди также были более склонны к самоубийству, если они получали свой последний рецепт в течение 30 дней (относительный риск 2,3), но риск не был выше в течение этого времени, если они получали антидепрессанты впервые (относительный риск 1,0).
При сравнении показателей самоубийств при приеме отдельных антидепрессантов необходимо учитывать, что пациенты проходят предварительный отбор для получения конкретных антидепрессантов. В отсутствие случайного назначения препаратов у получателей разных антидепрессантов, вероятно, будут разные риски совершения самоубийства. Поэтому к интерпретации результатов таких сравнений следует подходить с осторожностью. Мы учитывали несколько факторов, которые отражают особенности употребления, включая возраст, пол, календарный год, историю суицидального поведения и количество антидепрессантов, назначенных перед самоубийством. Последние два фактора сильно коррелировали с риском самоубийства.
Из 1000 участников контрольной группы 162 человека принимали более одного антидепрессанта до даты составления индекса. В контрольной группе, принимавшей кломипрамин (44), тразодон (45), лофепрамин (50) и флуоксетин (58), доля ранее принимавших антидепрессанты была значительно выше. Это говорит о том, что люди, принимавшие эти препараты, подвергались более высокому риску самоубийства. Такая закономерность была отмечена в отношении флуоксетина.11
Результаты показывают, что только у флуоксетина этот показатель, по-видимому, значительно выше, чем у других антидепрессантов. Однако, когда анализ был ограничен теми, у кого в анамнезе не было суицидальных мыслей или кто принимал только один антидепрессант, повышенный риск для тех, кто принимал флуоксетин, был снижен. Мы пришли к выводу, что повышенный риск, связанный с приемом флуоксетина в текущих исследованиях, может быть объяснен предвзятостью отбора. Даже после исключения из анализа пациентов с суицидальными наклонностями в анамнезе или принимавших несколько антидепрессантов, могли сохраняться остаточные факторы, которые отражали более высокий риск самоубийства у пациентов, принимавших флуоксетин.
Никто из принимавших мапротилин или дезипрамин не покончил с собой, но лишь несколько пациентов принимали эти два антидепрессанта (таблица I).
Недавнее исследование, проведенное в Швеции, в котором описывалось использование антидепрессантов среди 3400 жертв суицида12, показало, что менее чем у 16% всех обследованных жертв суицида обнаруживались концентрации антидепрессантов в крови и что токсические концентрации были обнаружены только у трети из них. Мы изучали только те антидепрессанты, которые были назначены по назначению, и, как сообщалось, около 14% самоубийств были полностью или частично вызваны передозировкой антидепрессантов.
Выводы
Преднамеренная передозировка трициклическими антидепрессантами с большей вероятностью приведет к летальному исходу, чем преднамеренная передозировка нетрициклическими антидепрессантами, такими как миансерин и флуоксетин.*RF3, 13, 14* Действительно, как и Isacsson и соавт.12, мы обнаружили, что самоубийства в результате передозировки наркотиков чаще происходили среди тех, кто принимал трициклические антидепрессанты, чем среди тех, кто принимал трициклические антидепрессанты. которые принимали другие антидепрессанты, но число самоубийств другими способами было выше среди тех, кто принимал другие антидепрессанты. Это согласуется с утверждением о том, что люди, твердо решившие покончить с собой, найдут способ, который приведет к желаемому результату. Хотя было высказано предположение, что флуоксетин может вызывать эмоциональное состояние, которое само по себе увеличивает риск самоубийства15, это предположение не было подкреплено официальными доказательствами.Таким образом, наше исследование предоставляет надежные популяционные оценки уровня самоубийств среди тех, кто принимает антидепрессанты, которые учитывают и описывают несколько факторов риска. Такие популяционные оценки отсутствовали, поскольку оценки риска основывались в основном на отчетах различных агентств и данных о продажах конкретных лекарств.
Мы благодарим участвующих врачей общей практики за их отличное сотрудничество и г-жу Энн Костелло за ее щедрую помощь. Эта программа по надзору за лекарственными средствами частично поддерживается за счет грантов от лабораторий Berlex, Boots Pharmaceuticals, Burroughs Wellcome, корпорации Ciba-Geigy, Hoechst, Hoffmann-La Roche, Фармацевтического исследовательского института имени Р.У. Джонсона, Pfizer, Procter & Gamble и Sanofi Winthrop Pharmaceuticals.