Облегчение стресса при болезни Паркинсона: Симптоматическое лечение, модификация заболевания или и то, и другое вместе?

Психологический стресс, состояние психического напряжения, вызванное психически или физически опасными ситуациями, играет важную роль в развитии болезни Паркинсона (БП). Двигательные симптомы ухудшаются во время острого стресса, а распространенные немоторные симптомы при БП, такие как тревога и депрессия, связаны с хроническим стрессом. Хотя данные о людях отсутствуют, модели БП на животных позволяют предположить, что хронический стресс может ускорять гибель дофаминергических клеток. Это позволяет предположить, что мероприятия по снижению стресса оказывают не только симптоматическое, но, возможно, и модифицирующее заболевание воздействие. Нашей целью было определить наиболее перспективные стратегии снижения стресса при БП и проанализировать их потенциальную ценность для изменения течения заболевания. Был проведен неструктурированный поиск литературы, в первую очередь по статьям, опубликованным в период с 2020 по 2023 год. В нескольких крупных клинических исследованиях была проверена эффективность аэробных упражнений и методов, основанных на осознанности, в отношении симптомов БП. Данные многообещающие, но пока не окончательные: в некоторых исследованиях с физическими упражнениями было обнаружено уменьшение симптомов, связанных со стрессом, в то время как в других об этом не сообщалось. В большинстве исследований отсутствуют биологические показатели стресса и прогрессирования заболевания. Кроме того, периоды наблюдения, как правило, были слишком короткими для оценки воздействия, изменяющего течение заболевания. Следовательно, механизмы, лежащие в основе воздействия вмешательства, остаются в значительной степени неясными. Эти эффекты могут заключаться в ослаблении прогрессирующей нейродегенерации (измеряемой с помощью МРТ-маркеров целостности черной субстанции или толщины коры головного мозга) или усилении компенсаторных механизмов головного мозга (измеряемых с помощью функциональной нейровизуализации), или в том и другом сразу. Изменения в образе жизни эффективны для облегчения симптомов, связанных со стрессом, при БП. Они обладают потенциалом для изменения течения болезни, но для выполнения этого обещания необходимы новые данные на людях.

Вступление

Стресс играет важную роль во многих обществах, и его пагубное воздействие на психическое и физическое здоровье хорошо известно. Считается, что у людей с болезнью Паркинсона (БП) стресс играет особенно важную роль. Острый стресс не только усугубляет симптоматические проявления заболевания, такие как тремор, дискинезия или замедление походки, но и недавние исследования на животных также свидетельствуют о том, что хронический стресс может влиять на степень потери нигро-полосатых клеток. Как симптоматические, так и (потенциально) модифицирующие заболевание эффекты стресса подчеркивают важность использования стратегий по снижению стресса при БП. Здесь мы рассматриваем фактические данные о таких стратегиях, уделяя особое внимание как симптоматическим, так и модифицирующим заболевание эффектам. Мы обсудим клинические, нейровизуализационные и биохимические данные, чтобы пролить свет на влияние стресса на клинические симптомы и патофизиологию БП.

ЧТО ТАКОЕ СТРЕСС?

Стресс относится к процессу, при котором требования окружающей среды (т.е. стрессоры) превышают адаптационные возможности индивида, что приводит к психологическим и биологическим реакциям (т.е. стресс-реакции). Экологические требования могут повлечь за собой как физические (например, боль, травму), так и психологические (например, изменения в жизни, жестокое обращение) стрессоры или их сочетание. Степень реакции на стресс зависит от природы стрессора (величины и продолжительности), а также от биологической и психологической уязвимости индивида. У здоровых людей биологическая реакция на стресс восстанавливает гомеостатический баланс, инициируя быстрые симпатические изменения и активируя более медленную гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГПА), что приводит к высвобождению кортизола. Петли отрицательной обратной связи существуют для защиты от длительной активности стрессовой системы. Соответственно, дисфункции биологической реакции на стресс могут выражаться в сбое этих процессов обратной связи и, следовательно, в нарушении регуляции оси HPA. Хроническое воздействие стрессоров может привести к такому нарушению регуляции, хотя известно, что его психологические последствия существенно различаются у разных людей. В то время как у некоторых людей развиваются симптомы, связанные со стрессом, такие как депрессия или тревожные расстройства, психическое здоровье других быстро восстанавливается, несмотря на сильный или хронический стресс, который определяется как стрессоустойчивость. Различные показатели психического здоровья зависят как от личных, так и от контекстуальных факторов, таких как когнитивная оценка стрессора, и эти факторы, в свою очередь, определяют используемые стили совладания.

Далее мы будем рассматривать симптомы тревоги и депрессии как неадекватные реакции на стрессовые обстоятельства. В свою очередь, мы понимаем эти симптомы как показатели психологической реакции на стресс (психологический стресс), которые могут также указывать на биологическую реакцию на стресс, хотя и косвенно.

СТРЕСС У ЛЮДЕЙ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА

Люди с БП часто подвергаются воздействию стрессоров, таких как боль, нарушения сна, снижение когнитивных способностей или неизвестность будущего, и это может привести к стрессу. Хотя многие из этих стрессоров также присутствуют при других хронических расстройствах, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что патофизиология БП может специфически влиять на оценку стрессоров (влияя на уязвимость к стрессу), а также на саму реакцию на стресс. Например, наличие телец Леви в гипоталамусе и надпочечниках, которые являются ключевыми регуляторами оси HPA, может влиять на биологическую реакцию на стресс. Кроме того, у людей с БП наблюдается повышенный уровень глюкокортикоидов, что указывает на нарушение обратной связи по оси HPA. Дегенерация серотонинергических и норадренергических путей может также являться дисфункциональной реакцией на стресс при БП, которая может привести к повышенному или даже хроническому уровню стресса. В соответствии с этим, симптомы, связанные со стрессом, такие как тревога и депрессия, широко распространены у людей с БП, при этом, по оценкам, распространенность депрессии составляет 35%, а тревожных расстройств - 26%.

Патофизиология БП также связана с измененной оценкой факторов стресса. Процессы оценки необходимы для адекватного преодоления стрессовых ситуаций и, следовательно, являются определяющим фактором уязвимости человека к стрессорам. Важно отметить, что они в значительной степени зависят от адекватного уровня дофамина, поэтому снижение уровня дофамина при БП может значительно ухудшить способность справляться с трудностями и поведенческую гибкость. Результатом этих различных механизмов является то, что люди с БП подвергаются повышенному риску развития симптомов, связанных со стрессом, во время хронического стресса. Биологическая стрессовая реакция во время хронического стресса (например, повышенный уровень кортизола или воспалительный тонус) может играть модифицирующую роль в прогрессирующей нейродегенерации, хотя данные пока ограничены моделями БП на животных. Это требует проведения более масштабных исследований на людях, чтобы оценить влияние стресса на клинические симптомы и на соответствующие биомаркеры прогрессирования БП. В популяциях, не страдающих БП, было показано, что эффективное снятие стресса снижает воспалительный тонус. Это также может быть актуально для БП, поскольку биомаркеры воспаления постоянно повышаются у людей с БП. Неясно, способствует ли воспаление дегенерации нигральной области или нет, но если это так, то это может быть потенциальным механизмом модифицирующих заболевание эффектов вмешательств по снижению стресса. В последние годы накопились данные о влиянии нефармакологических методов лечения БП, таких как физические упражнения, но данные о вмешательствах, направленных на снижение стресса, гораздо менее очевидны.

СТРАТЕГИИ НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ПСИХОЛОГИЧЕСКОГО СТРЕССА

Доказательства симптоматических эффектов снижения стресса при БП в оперативном плане сосредоточены на симптомах тревоги, депрессии или общем качестве жизни (КЖ), или, другими словами, на психологическом аспекте реакции на стресс. Лишь в очень немногих исследованиях оценивалось влияние этих вмешательств на биологическую реакцию организма на стресс (например, гормональные изменения). Следовательно, фактические данные, представленные в настоящей статье, предполагают изменения, которые, вероятно, связаны со снижением стресса, но существует некоторая неопределенность в отношении специфики и нейробиологических механизмов, лежащих в основе этих эффектов. В последнее время все большее внимание уделяется стратегиям лечения, которые, как считается, снижают стресс, таким как физические упражнения (силовые тренировки, танцы, аэробные упражнения), психотерапия (дистанционная и очная когнитивно-поведенческая терапия) и взаимодействие разума и тела (упражнения, основанные на осознанности, йога, тай-чи). Наблюдательные исследования подтверждают их преимущества, демонстрируя, что многие люди с БП действительно используют эти стратегии для снижения стресса в повседневной жизни.

Физические упражнения

Появляется все больше доказательств эффективности программ лечения БП, в которых используются физические упражнения. Первоначально такие методы лечения были в первую очередь направлены на устранение двигательных симптомов БП, где они доказали свою высокую эффективность в замедлении прогрессирования двигательных симптомов, что было продемонстрировано в двух крупных клинических испытаниях. Кроме того, все больше внимания уделяется влиянию физической активности на немоторные симптомы БП, особенно на психическое благополучие. Этот акцент отчасти обусловлен антидепрессантным действием физических упражнений на людей с расстройствами настроения без БП. В соответствии с этим, около 50% людей с БП сообщают, что они занимаются физическими упражнениями несколько раз в неделю, чтобы уменьшить стресс, как показал крупный опрос, проведенный в Соединенных Штатах (N = 5000). Ниже мы кратко опишем недавние экспериментальные исследования, в которых изучалось влияние аэробных упражнений, силовых тренировок, скандинавской ходьбы, тренировок на беговой дорожке и танцев на симптомы, связанные со стрессом, у людей с БП.

Крупных исследований, в которых основное внимание уделялось бы влиянию аэробных упражнений на результаты, связанные со стрессом, мало, и в них в основном сообщалось о психологических, а не биологических показателях стресса. До сих пор крупнейшие интервенционные исследования, в которых изучались физические упражнения (N > 100), не выявили влияния на депрессию, тревогу или другие симптомы, связанные со стрессом. Тем не менее, эти исследования не были специально нацелены на пациентов с проблемами, связанными со стрессом, на начальном этапе, что могло бы вызвать эффект снижения, маскирующий потенциальные последствия вмешательства. Напротив, ряд небольших рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) свидетельствуют о положительном влиянии физических упражнений на симптомы, связанные со стрессом. Например, недавнее РКИ, проведенное Ву и его коллегами (N = 98), показало, что двухмесячная программа домашних упражнений умеренной интенсивности улучшила качество жизни и симптомы, связанные со стрессом (тревога и депрессия) у людей с БП, по сравнению с группой пассивного контроля. Другое исследование (N = 55) недавно продемонстрировало, что высокоинтенсивные тренировки на ловкость привели к улучшению качества жизни и симптомов депрессии по сравнению с активной контрольной группой. Программа высокоинтенсивных тренировок также значительно улучшила качество жизни по сравнению с тренировками на равновесие. Таким образом, программы упражнений относительно высокой интенсивности могут снизить восприятие стресса при БП и повысить устойчивость к стрессу. Это было установлено в недавнем систематическом обзоре, подтверждающем, что аэробные упражнения могут быть наиболее эффективными в снижении депрессии у людей с БП по сравнению с другими формами физической активности. В соответствии с этим, небольшое исследование, изучавшее влияние шести месяцев высокоинтенсивных упражнений на беговой дорожке у людей с БП с умеренными когнитивными нарушениями (N = 8), показало снижение уровня кортизола в слюне после пробуждения после вмешательства. Это говорит о том, что физические упражнения могут быть способны ослабить нарушение регуляции оси HPA при БП, но такие результаты должны быть подтверждены на более крупных выборках. Было показано, что другие виды физических упражнений, например, силовые тренировки или (скандинавская) ходьба, также улучшают двигательные симптомы, подавленное настроение и качество жизни.

Помимо физических упражнений, при БП все чаще изучаются танцевальные вмешательства. Например, Кальяни и его коллеги показали, что после 12 недель занятий танцами, проводимых раз в две недели (N = 33), симптомы тревоги и депрессии уменьшились, а качество жизни улучшилось. Другие исследования подтвердили положительное влияние танцев на симптомы, связанные со стрессом, а недавний сетевой мета-анализ показал, что танцы могут быть наиболее эффективными в лечении депрессии среди всех нефармакологических методов лечения БП. Однако два других мета-анализа не подтверждают какого-либо существенного влияния танца на симптомы, связанные со стрессом, при БП, а три исследования, посвященные танцам, в рамках сетевого мета-анализа, не выявили влияния на симптомы, связанные со стрессом, кроме депрессии. Чтобы точно сказать, могут ли физические упражнения привести к снижению стресса и если да, то каким образом, и оказывают ли они влияние на биологическую реакцию на стресс, необходим сбор биомаркеров стресса в будущих исследованиях.

Подводя итог, можно сказать, что физические упражнения (в основном аэробные) могут оказывать прямое положительное влияние на симптомы депрессии и тревоги, а также на качество жизни, что согласуется со стратегиями снятия стресса, о которых пациенты сообщают сами. Однако долгосрочные последствия и минимальная дозировка физических упражнений в настоящее время неясны, а крупные РКИ, в которых изучались симптомы, связанные со стрессом, биомаркеры стресса и их связь с тяжестью двигательных симптомов, отсутствуют.

Упражнения для разума и тела

Упражнения для ума и тела, такие как осознанность, тайцзи, цигун и йога, становятся все более популярными среди людей с БП. На самом деле, 32% из 5000 опрошенных пациентов с БП указали на использование упражнений на расслабление, таких как тай-чи или йога, по крайней мере, несколько раз в месяц для снижения стресса. Тай-чи и цигун описывают традиционные виды китайского боевого искусства, которые включают дыхательные упражнения и медитацию наряду с контролируемыми движениями тела. Исследования, в которых изучалось влияние цигун и тайцзи на симптомы, связанные со стрессом, ограничены, но в целом показывают многообещающие результаты. И то, и другое было связано с улучшением качества жизни и настроения (по данным UPDRS, часть I) у людей с БП. Йога, индуистская техника релаксации, включающая в себя определенные позы тела и дыхательные упражнения, была изучена в недавнем метаанализе. Авторы предлагают положительные, хотя и ограниченные, эмпирические данные о влиянии йоги при БП в отношении депрессии и тревоги. Влияние на биологическую реакцию на стресс при БП не исследовалось. Интересно, что мета-анализ показывает, что у здоровых людей занятия йогой могут приводить к снижению дневного и вечернего уровня кортизола, а также к снижению уровня интерлейкина-6 (маркера воспаления). Это может указывать на потенциальную механистическую подоплеку таких вмешательств. Однако сопоставимые данные по БП в настоящее время отсутствуют.

Осознанность, изначально относящаяся к буддийской традиции, описывает способность намеренно переживать настоящий момент, не оценивая какие-либо текущие эмоции или мысли. Вмешательства, основанные на осознанности (MBIS), направлены на развитие этой способности и дополняются подходами современной психологии, что приводит к созданию хорошо документированных программ, таких как снижение стресса на основе осознанности (MBSR) и когнитивная терапия на основе осознанности (MBCT). МБИ были применены и показали свою эффективность во многих группах населения с точки зрения физического и психического благополучия. Что касается БП, то, как было недавно рассмотрено, влияние МБИ на хронический и острый стресс является очень многообещающим. Например, большое РКИ (N = 138) продемонстрировало значительное влияние занятий осознанной йогой по сравнению с активным контролем (растяжка и сопротивление) на симптомы тревоги, депрессии, а также на качество жизни и тяжесть двигательных симптомов. Важно отметить, что отмеченные эффекты были постоянными или даже усилились в течение трехмесячного периода наблюдения. Это может свидетельствовать о преимуществе MBIs по сравнению с другими стратегиями лечения, особенно в отношении снижения стресса: в MBIs участникам предлагается практиковать определенный навык, а не выполнять определенную деятельность (например, физические упражнения). Такие навыки применимы в повседневной жизни и в различных стрессовых ситуациях, в то время как во время острого стресса занятие, скорее всего, недоступно. Другие РКИ подтвердили краткосрочные и долгосрочные (3 месяца) преимущества MBSR у людей с БП, особенно в отношении качества жизни. Интересно, что пациенты сообщали, что те симптомы, которые первоначально оценивались как вызывающие наибольший стресс в повседневной жизни (тремор, походка, потеря трудоспособности), были менее беспокоящими после прохождения MBSR. Богосян и его коллеги недавно подтвердили положительное влияние MBCT (основанной на видеозвонках) на качество жизни при БП. Однако их результаты не показали какого-либо влияния на симптомы депрессии или тревоги. С другой стороны, небольшое исследование (N = 27), в котором сравнивали MBCT с контрольной группой, включенной в список ожидания, не выявило существенных изменений качества жизни, но они обнаружили улучшение симптомов тревоги и депрессии. На сегодняшний день влияние MBI на биологическую реакцию на стресс было предположено только в образцах, не содержащих PD.

Снижение стресса с помощью MBIs может быть эффективным для снижения острого и долгосрочного стресса при БП, вероятно, потому, что пациенты учатся лучше справляться со стрессом. Действительно, улучшение регуляции эмоций за счет усиления префронтальных механизмов когнитивного контроля (и, как следствие, снижение регуляции лимбической реакции на стресс) может сыграть определенную роль в преимуществах MBIs, о чем свидетельствуют данные, полученные в здоровых популяциях. В то же время MBI могут нормализовать дисфункциональную активность оси HPA, что приводит к снижению уровня кортизола, как показано в популяциях, не страдающих БП. Тем не менее, для подтверждения этого в популяциях с БП требуются крупные РКИ с более длительными периодами наблюдения. В таких исследованиях следует применять комплексный подход в отношении симптоматических эффектов и механистических основ. Потенциальные преимущества более пристального внимания к физическим упражнениям или элементам йоги в рамках MBIs, возможно, стоит изучить на примере БП, учитывая литературу по этим методикам, рассмотренную выше. Влияние MBIs на тяжесть двигательных симптомов в настоящее время неясно.

Психотерапия и другие

Следует отметить, что психотерапия была тщательно исследована на предмет ее влияния на депрессию при БП [60-62]. Кроме того, для снятия стресса также были предложены альтернативные методы лечения, такие как сенсорные упражнения, иглоукалывание, терапия ярким светом или терапевтическое пение. Подробное обсуждение этих методов выходит за рамки данной статьи.

СНЯТИЕ СТРЕССА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА?

Доступные методы лечения БП направлены в первую очередь на устранение симптомов, и в настоящее время не существует известных вмешательств, которые могли бы остановить или значительно задержать прогрессирование заболевания. Как упоминалось выше (см. раздел Стресс у людей с болезнью Паркинсона), модели на животных показывают, что длительные стрессовые ситуации могут ускорять дофаминергическую дегенерацию, связанную с клеточными, нейроэндокринными, а также воспалительными факторами. Существующие исследования на животных проводились на грызунах с (индуцированным токсинами) PD-подобным фенотипом и контрольными группами дикого типа. Они подвергались воздействию либо непредсказуемых стрессоров, кортикостерона, либо хронической сдержанности и изоляции, которые являются хорошо зарекомендовавшими себя моделями депрессии на животных. Все эти исследования показали ухудшение невропатологии, количественно выраженное по количеству истощенных дофаминергических нейронов в черной субстанции, особенно у животных, испытывающих хронический стресс.

В связи с этим возникает интригующий вопрос: могут ли стратегии или вмешательства, эффективно снижающие стресс, также изменять течение БП? В этом контексте модификация заболевания при БП относится к методам лечения, которые эффективно изменяют прогрессирование заболевания при сохранении или улучшении качества жизни. На этот вопрос нелегко ответить, поскольку возникает вопрос, что именно представляет собой прогрессирование заболевания и как мы можем его измерить. Например, хотя патология α-синуклеина является отличительным признаком БП, степень и распределение агрегатов α-синуклеина могут варьироваться у разных людей. Такая вариабельность клинических проявлений затрудняет разработку стандартизированного биомаркера, который точно отражал бы прогрессирование заболевания у всех пациентов с БП. Следовательно, модификация заболевания может быть эффективна либо за счет замедления прогрессирующей нигро-полосатой нейродегенерации и α-синуклеинопатии, либо за счет усиления компенсаторных механизмов, либо и того, и другого. Кроме того, недавние исследования показали, что существуют заметные межиндивидуальные различия в том, где сначала начинается нейродегенерация при БП (сначала в теле или сначала в мозге), и как α-синуклеинопатия распространяется по головному мозгу. Кроме того, давно известно, что БП не ограничивается нигро-полосатой системой. В частности, нейропсихиатрические симптомы недавно были связаны с более “диффузно-злокачественным” (вероятно, поражающим организм) типом БП, что позволяет предположить, что они действительно вызваны не только снижением уровня дофамина. Таким образом, модифицирующие заболевание методы лечения могут иметь различные цели. До сих пор, после десятилетий исследований, не было найдено никакого модифицирующего заболевание лечения при БП.

В соответствии с этим, ни один из описанных выше методов лечения не был успешно применен в качестве клинически доказанного средства, модифицирующего заболевание. Тем не менее, данные, полученные на животных моделях, свидетельствуют о том, что физические упражнения могут оказывать модифицирующее заболевание воздействие на БП, усиливая определенные нейротропные факторы. Кроме того, физические упражнения могут повышать нейропластичность мозга у людей с БП. Это было подтверждено недавней публикацией японской исследовательской группы, в которой показано, что регулярные физические упражнения связаны с улучшением клинического течения БП. В другом исследовании у пациентов, которые в течение 6 месяцев занимались аэробными упражнениями, не наблюдалось прогрессирующего уменьшения объема серого вещества в сенсомоторной коре, наблюдаемого у пациентов, получавших активное контролирующее воздействие (растяжку), и вместо этого в группе упражнений наблюдалось усиление (предположительно компенсаторного) кортико-полосатого возможность подключения. Однако влияние двигательных тренировок на объем серого вещества наблюдалось и в других группах (не страдающих БП), поэтому неясно, является ли это специфичным для заболевания эффектом. Более того, в том же исследовании не было обнаружено влияния вмешательства на целостность черной субстанции. Связаны ли эти потенциально модифицирующие заболевание эффекты физических упражнений при БП (частично) со снижением стресса, неясно, но это следует изучить в будущем. Помимо физических упражнений, одно исследование осознанности в образце с БП показало изменения объема серого вещества в гиппокампе и миндалевидном теле после MBSR, что может быть многообещающим, поскольку атрофия гиппокампа усиливается во время течения заболевания БП. С тех пор никаких исследований, подтверждающих этот вывод, не проводилось, и механизмы, лежащие в основе других воздействий на психику и тело, еще не были оценены. Таким образом, несмотря на возможность долгосрочного положительного эффекта от снятия стресса, исследований, подтверждающих это, нет.

Существует несколько причин, по которым в предыдущих исследованиях может не хватать доказательств влияния изменений образа жизни на течение заболевания при БП. В дополнение к сложной патофизиологии БП, рассмотренной выше, примечательно, что к моменту постановки диагноза 50-70% функции нигростриарного дофамина было утрачено. Это означает, что на данный момент патология БП уже достаточно распространена, что затрудняет лечение, способное изменить течение заболевания. Во-вторых, на сегодняшний день нет надежных маркеров истинного прогрессирования заболевания при БП. Чтобы оценить, могут ли мероприятия по снижению стресса способствовать изменению течения заболевания, нам нужен объективный маркер, чувствительный к незначительным изменениям, а также применимый и точный на всех стадиях заболевания. Единая шкала оценки PD (MDS-UPDRS), которая является современным методом мониторинга прогрессирования заболевания, имеет тот недостаток, что она основана на субъективных оценках, что может привести к вариабельности между различными показателями и оценками с течением времени. Кроме того, MDS-UPDRS не может обнаружить незначительные изменения, это моментальный снимок в клинике, который может не отражать тяжесть заболевания в повседневной жизни, и он не подходит для измерения биологического прогрессирования заболевания. В частности, в контексте снятия стресса уменьшение двигательных симптомов в ответ на лечение (по данным MDS-UPDRS) может быть чисто симптоматическим, а не отражать изменение течения заболевания.

Учитывая эти ограничения и острую потребность в модифицирующих заболевание методах лечения, все больше и больше исследований посвящено изучению биомаркеров прогрессирования БП (см. недавний и всесторонний обзор различных типов биомаркеров БП). Например, амплификация семян α-синуклеина в спинномозговой жидкости обладает высокой точностью для диагностики БП, но в настоящее время не подходит для измерения прогрессирования заболевания. Высокая гетерогенность прогрессирования БП и относительно длительное течение заболевания, вероятно, создадут дополнительные трудности для поиска чувствительных маркеров. Тем не менее, были предложены некоторые многообещающие маркеры. Например, визуализация в свободной воде (метод диффузионной визуализации) была применена для отслеживания прогрессирования БП в черной субстанции, она была чувствительна к изменениям в течение одного года при ранней стадии БП и была связана с изменениями клинических показателей. Аналогичным образом, чувствительная к нейромеланину магнитно-резонансная томография (МР) черной субстанции и голубого пятна позволяет достаточно хорошо отслеживать прогрессирование БП, но до сих пор выявляла изменения только в течение 2-летнего периода. Такие белки, как легкая цепь нейрофиламента, также были предложены в качестве многообещающих маркеров прогрессирования. Примечательно, что позитронно-эмиссионная томография полосатых транспортеров дофамина, хотя и часто используется для диагностики БП, как было показано, слабо коррелирует с клинической функцией с течением времени, особенно на поздних стадиях заболевания. Поэтому она считается менее подходящей в качестве маркера прогрессирования БП. В целом, имеются многообещающие достижения, но необходимы дополнительные исследования, чтобы сравнить полезность различных маркеров и оценить, как результаты визуализации влияют на клинические показатели и опыт пациентов.

НАПРАВЛЕНИЯ НА БУДУЩЕЕ

Мы предлагаем следующие направления на будущее. Во-первых, интервенционные исследования, направленные на снижение стресса, должны быть хорошо организованы и включать пациентов, у которых на начальном этапе наблюдались симптомы, связанные со стрессом (для предотвращения эффекта "подстилки"). Существующие исследования часто недостаточно эффективны и/или не ориентированы на людей с психическими симптомами. Пациенты с симптомами, связанными со стрессом, скорее всего, получат наибольшую пользу от мероприятий по снижению стресса, и поэтому такие выборки наиболее подходят для демонстрации эффективности этих мероприятий. Во-вторых, следует изучить более комплексные показатели результатов. Например, физиологические показатели, такие как уровень кортизола, вариабельность сердечного ритма или маркеры воспаления, могут пролить свет на активность оси HPA (over), хотя и с ограничениями. Измерение изменений в реактивности головного мозга на стресс с помощью лабораторной индукции стресса, такой как социально оцениваемое задание на холодовой прессор или социальный стресс-тест Триера, может быть еще одним многообещающим способом оценки эффектов снижения стресса. Мы приводим обзор подходящих биомаркеров стресса, которые могут быть включены в будущие исследования, изучающие эффекты снижения стресса при БП. Кроме того, предстоящие интервенционные исследования могут всесторонне оценить как двигательные, так и немоторные симптомы при изучении симптоматических эффектов, поскольку в большинстве существующих исследований отсутствует информация о влиянии стресса (снижения стресса) на двигательное функционирование. В-третьих, необходимы длительные периоды наблюдения, продолжительностью не менее 12 месяцев, чтобы выявить наиболее стойкие последствия вмешательства и изучить потенциальное влияние лечения, снимающего стресс, на изменение течения болезни. В последнем случае можно было бы включить подходящие маркеры прогрессирования, например, МРТ со свободной водой или МРТ, чувствительную к нейромеланину, которые были бы связаны с соответствующими клиническими исходами. Наконец, было бы полезно установить влияние мероприятий по снижению стресса на компенсаторные механизмы (или их отсутствие) и определить, что эти механизмы влекут за собой. В целом, хотя меры по изменению образа жизни являются многообещающими, их различные эффекты создают трудности в расшифровке целевых механизмов и определении соответствующих результатов. Будущие исследования могли бы быть в большей степени основаны на гипотезах и в идеале включали бы результаты, количественно оценивающие влияние вмешательства на биологическую реакцию на стресс и на патофизиологию БП, чтобы лучше понять потенциальные преимущества таких методов лечения.

Заключение

Современные данные свидетельствуют о том, что изменения в образе жизни, в частности, аэробные упражнения и MBIS, эффективны в снижении симптомов, связанных со стрессом, при БП, таких как тревога и депрессия. Однако доказательства влияния этих вмешательств на биологическую реакцию организма на стресс отсутствуют. В то время как исследования на животных показали, что стресс может изменять течение болезни и снижать стрессоустойчивость при БП, в настоящее время нет доказательств на людях. Чтобы ответить на эти нерешенные вопросы, необходимы более масштабные исследования с комплексными показателями результатов и надежными биомаркерами прогрессирования заболевания и стресса.