Модели импульсивно–компульсивного поведения на грызунах при болезни Паркинсона: как далеко мы продвинулись?

Растет осознание того, что лекарства, используемые для лечения двигательных симптомов болезни Паркинсона (БП), способствуют развитию поведенческих зависимостей, которые клинически определяются как импульсивно–компульсивное поведение (ИКБ). Эти признаки включают патологическую азартную игру, компульсивное сексуальное поведение, переедание, навязчивое хождение по магазинам, чрезмерное увлечение спортом и чрезмерное использование дофаминергических препаратов. ИКБ часто оказывают разрушительное воздействие на социальную и профессиональную деятельность пострадавших людей, а также их семей. Хотя ИКБ являются важной клинической проблемой при БП, количество исследований, в которых эти симптомы моделировались на грызунах, все еще ограничено. Это может зависеть от неопределенностей, касающихся, с одной стороны, патофизиологии такого поведения и, с другой стороны, экспериментальных парадигм, с помощью которых подобные особенности могут быть вызваны у грызунов. Чтобы устранить эти неопределенности, мы рассмотрим характеристики ICB у пациентов с БП, а затем опишем поведенческие методы, позволяющие приблизиться к ним у грызунов. Мы обсудим как проблемы, так и возможности применения этих методов к животным с поражениями, подобными БП, и рассмотрим недавний прогресс, достигнутый в этом направлении. Наконец, мы выделим важные вопросы, заслуживающие дальнейшего изучения. Модели грызунов, имеющие как внешнюю, так и конструктивную значимость для паркинсонизма, будут необходимы для дальнейших патофизиологических и терапевтических исследований в этой важной области.

Вступление

Двигательный дефицит при болезни Паркинсона (БП) лечат предшественником дофамина (DA), l-ДОФОЙ, или агонистами DA-рецепторов длительного действия (обзор приведен в (Cenci et al., 2011, Salat and Tolosa, 2013)). Давно известно, что эти лекарственные препараты вызывают двигательные осложнения, такие как дискинезии и двигательные флуктуации (Fabbrini et al., 2007). В последние годы было признано, что дофаминергическое лечение БП также может приводить к возникновению сложных поведенческих отклонений, относящихся скорее к области психиатрии, чем к двигательным расстройствам. Эти отклонения включают аддиктивное поведение по отношению к дофаминергическим препаратам и/или естественным вознаграждениям, а также ряд форм поведения с импульсивными/компульсивными признаками. Эти состояния часто называют расстройствами контроля над импульсами - термин, подразумевающий неспособность сопротивляться побуждениям, которые могут причинить вред себе или другим (Seppi et al., 2011). В этом обзоре медикаментозно-индуцированное ненормальное поведение при БП будет в более широком смысле обозначаться как импульсивно–компульсивное поведение (ИКБ).

Наши текущие знания о механизмах ИКБ ограничены и в основном основаны на функциональной визуализации человека и психологическом тестировании. С этими пробелами в знаниях связаны важные ограничения в вариантах лечения ИКБ. Существует очевидная потребность в проверенных моделях на грызунах для проверки гипотез и, как мы надеемся, разработки новых терапевтических стратегий для лечения этих разрушительных состояний.

Фрагменты из раздела

Импульсивно–компульсивное поведение при БП

В следующем разделе мы кратко рассмотрим феноменологию ICB при БП и попытаемся классифицировать их, основываясь на том, как их преобладающие признаки приближаются к концепциям, которые могут быть смоделированы на грызунах. Более подробный обзор клинической феноменологии представлен Джамшидианом и его коллегами (Djamshidian et al., 2011).

Импульсивность, описываемая как “поведение, которое совершается с небольшой или неадекватной предусмотрительностью” (Эвенден, 1999), в широком смысле может быть разделена на двигательную импульсивность (импульсивный

Факторы риска развития ИКБ при БП

Заместительная терапия ДА является наибольшим фактором риска развития ИКБ при БП, поскольку не было обнаружено различий в импульсивных тенденциях у пациентов с БП, впервые не получавших лечения, по сравнению с контрольной группой (Antonini et al., 2011, Weintraub et al., 2013). Терапия ЛЕВОДОПОЙ считается наибольшим фактором риска развития СДС (O'Sullivan et al., 2009), в то время как лечение агонистами ДА увеличивает вероятность развития других МКБ при БП в 2-3,5 раза (Weintraub et al., 2010).

Патогенез МКБ при БП

Наше текущее понимание нейронных путей и механизмов, лежащих в основе ICBs, ограничено и в значительной степени зависит от исследований изображений головного мозга у пациентов-людей. Исследования с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием 11С-раклоприда в качестве индикатора продемонстрировали повышенное выделение ДА в брюшной полости у пациентов с БП с ИКБ по сравнению с пациентами с БП без ИКБ при воздействии различных аспектов их поведенческой зависимости (O'Sullivan et al., 2011). У пациентов с БП и DDS наблюдается увеличение DA, индуцированного l-ДОФОЙ

Воспроизведение ICB у животных с синдромом паркинсона

Модели поведенческих зависимостей и импульсивности у грызунов широко изучались в нейропсихиатрической литературе, и результаты, полученные с помощью этих моделей, в значительной степени согласуются с результатами исследований на людях (Bari and Robbins, 2013). Эти исследования привели к осознанию того, что у разных видов импульсивное поведение контролируется сходными нейронными цепями (Winstanley, 2011). По этим причинам должна быть возможность создания достоверных моделей ICB у грызунов для исследования трансляционного БП.
Хотя это возможно с точки зрения

Модели поведенческой зависимости у грызунов

Как вызывающие привыкание наркотики, так и естественные вознаграждения вызывают постепенное высвобождение DA из вентральной тегментальной области (VTA) в прилежащее ядро, что может способствовать как аппетитному, так и завершающему аспектам поведения, направленного на получение вознаграждения (Фиорино и Филлипс, 1999). Эта реакция первоначально вызвана неожиданным получением вознаграждения, но затем переходит к сигналам, предсказывающим вознаграждение, благодаря ассоциативному процессу обучения (Schultz et al., 1997). Такой процесс обучения требует взаимодействия между DA

Модели импульсивного поведения грызунов

В литературе по когнитивной нейронауке импульсивность определяется как неспособность сдержать реакцию или мысль перед лицом негативных последствий, и были описаны различные типы импульсивного поведения (обзор в Bari and Robbins, 2013, Winstanley, 2011). С практической точки зрения, можно выделить два основных типа импульсивности. Двигательная импульсивность заключается в неспособности остановить или отсрочить текущие двигательные реакции. Эту неспособность можно оценить с помощью заданий, которые

Моделируют поведение грызунов

Пундинг - частый компонент ИКБ при БП. На первый взгляд, эти повторяющиеся действия могут показаться напоминающими целенаправленное стереотипное поведение, которое развивается у грызунов после лечения психостимуляторами. Стереотипы, вызванные приемом амфетамина, и способы их оценки у крыс были описаны еще в семидесятых годах (Creese and Iversen, 1973). В то время как низкие дозы амфетамина усиливают двигательную активность грызунов, более высокие дозы постепенно активизируют более целенаправленное стереотипное поведение, что приводит к

Какие модели БП наиболее подходят для исследования ИКБ?

Нет никаких сомнений в том, что ICB относятся к спектру DA-зависимых признаков БП и что целесообразно моделировать их у животных с поражениями DA. Однако количество исследований на эту тему ограничено, и систематических сравнений поведения, подобного ICBs, у животных с различными типами денервации DA, не проводилось. Большинство задач, рассмотренных в этой главе, потребовали бы использования животных с двусторонними поражениями DA, особенно потому, что односторонние поражения вызывают нарушения осанки

Заключительные замечания

В то время как достоверные модели двигательных осложнений, вызванных DRT, на грызунах доступны уже более 10 лет, моделирование МКБ человека в доклинических исследованиях БП только началось. Здесь мы рассмотрели тесты на грызунах, полезные для имитации специфических особенностей ICBS, таких как усиливающие свойства DRT, двигательная и когнитивная импульсивность, патологическая азартность и переедание. Однако другие аспекты человеческих ИКБ будут оставаться сложными для оценки у грызунов, в частности, компульсивное и