Неубедительные доказательства в поддержку дофаминовой гипотезы о психозе

Почему нейробиологические исследования должны учитывать применение лекарств, учитывать важные факторы, вызывающие путаницу, выбирать строгие методы сравнения и использовать более крупные выборки

Несмотря на ряд несоответствий и методологических предубеждений (1), дофаминовая гипотеза (ДГ) остается популярной темой в исследованиях шизофрении. В своей текущей версии III DH утверждает, что экологический стресс и злоупотребление психоактивными веществами во взаимодействии с генетической предрасположенностью приводят к нарушению регуляции дофамина, и что увеличение концентрации пресинаптического дофамина в полосатом теле вызывает психоз (или склонность к психозу) из-за нарушения чувствительности к внешним раздражителям (2). Недавно Джаухар и соавт. (3) исследовали предполагаемую роль способности полосатого тела к синтезу дофамина у пациентов с биполярными расстройствами с текущим или предыдущим психотическим эпизодом по сравнению с пациентами с первым эпизодом шизофрении и здоровой контрольной группой. Хотя это исследование и другие аналогичные (обзор см. в разделе 2) могут показать связь между дофаминергической системой и психозом, эти результаты не могут предоставить убедительных доказательств в поддержку ДГ из-за ряда методологических ограничений. Ниже мы опишем эти предубеждения, используя данные Jauhar и др. (3) в качестве контрольного исследования. Однако те же проблемы касаются и других широко цитируемых оригинальных исследований по ЦТ (например, 4, 5).

Влияние предшествующего приема антипсихотических препаратов

Джаухар и др. (3) включали людей, которые принимали нейролептики в какой-то момент до сканирования, и тех, кто принимал их во время сканирования. Лишь немногим более половины пациентов с психотическими расстройствами не принимали антипсихотические препараты (10 из 22 в группе с биполярным расстройством и 11 из 16 в группе с шизофренией), и результаты для этой группы отдельно не представлены. В другом влиятельном исследовании, посвященном DH, проведенном Howes и соавт. (4), только 3 из 7 пациентов (43%) с шизофренией не принимали антипсихотические препараты до визуализации, а также в исследовании McGowan и соавт. (5), все 16 пациентов с шизофренией, включенных в исследование, получали нейролептики в острой форме. Это проблематично, поскольку нейролептики оказывают глубокое влияние на дофаминергические пути. То есть нейролептики могут вызывать прогрессирующие изменения в мозге (6), и нейробиологические изменения были продемонстрированы на животных (7) и здоровых добровольцах (8). Вполне вероятно, что существуют “остаточные” эффекты, такие как то, что пациенты, которые описываются как “не принимающие наркотики”, но которые ранее подвергались воздействию, не могут считаться имеющими неизмененное дофаминергическое функционирование (1). В подтверждение этого предположения было последовательно показано, что использование психотропных препаратов в целом (9) и антипсихотических препаратов в частности (10) может стойко изменять нейробиологическое функционирование. Таким образом, последствия текущего или предыдущего лечения антипсихотиками и другими психотропными препаратами не могут быть легко проигнорированы. Нейробиологические характеристики, связанные с психозом, могут быть вызваны приемом лекарств. Лонгитюдное исследование, проведенное Хоузом и соавт. (11) исследование способности полосатого тела к синтезу дофамина у лиц, подверженных риску психоза, является одним из немногих, в котором принимали участие только наивные участники, принимавшие антипсихотические препараты, и которое выявило предполагаемую связь между функцией дофамина и последующим развитием шизофрении. Однако, как мы подробно расскажем ниже, даже в исследованиях с участием наивных участников, принимавших антипсихотические препараты, существует ряд других ограничений, которые ставят под сомнение достоверность представленных результатов.

Влияние стресса окружающей среды и злоупотребления психоактивными веществами

На психотические расстройства значительное влияние оказывают неблагоприятные условия окружающей среды, то есть как острый, так и длительный стресс, который, в свою очередь, может влиять на нейробиологию (12). Например, есть доказательства того, что плохая родительская забота в раннем возрасте и острый психологический стресс влияют на высвобождение мезолимбического дофамина у здоровых добровольцев (13). Злоупотребление психоактивными веществами является еще одним фактором, вызывающим путаницу, поскольку оно часто встречается у пациентов с психическими расстройствами, связано с неблагоприятными условиями окружающей среды и нарушает работу дофаминергической системы (14). Например, травма в детстве может усиливать реакцию дофамина в брюшной полости полосатого тела на употребление амфетамина (15). Внимательный читатель заметит, что в качестве доказательства против DH мы приводим ту же работу, на которую Хоуз и Капур (2) ссылаются как на подтверждающую DH. Это связано с тем, что, согласно версии DH III, экологический стресс и злоупотребление психоактивными веществами повышают концентрацию дофамина в полосатом теле, что, как предполагается, вызывает психоз. Мы также признаем, что злоупотребление психоактивными веществами и стресс влияют, в частности, на дофаминергические пути, но в отличие от Хоуза и Капура (2) мы не согласны с тем, что уровень дофамина в полосатом теле вызывает психоз (или склонность к психозу). Хоуз и Капур (2) предполагают, что дофаминовая дисфункция является частью причинно-следственной связи, ведущей к психозу, но в равной степени возможно, что взаимосвязь между злоупотреблением психоактивными веществами/стрессом и дофамином, а также между злоупотреблением психоактивными веществами/стрессом и психозом являются независимыми процессами, причем первая взаимосвязь затрудняет анализ связи между дофамином функция и психоз. Амфетамины, например, влияют не только на дофамин, но и на катехоламины в целом, а также на серотонинергические пути (16), и нейробиология стресса включает в себя гораздо больше механизмов, чем просто дофаминергическая нейротрансмиссия (17). Нейровоспаление и эндоканнабиноидная сигнализация могут быть важными субстратами связи между социальным стрессом и психозом (18). Следовательно, если мы не примем во внимание различные нейробиологические эффекты злоупотребления психоактивными веществами и экологического стресса, мы не сможем узнать, напрямую и причинно связана ли концентрация дофамина в полосатом теле с психозом или это просто ложный коррелят.

Сбой питания и ошибка выборки

Число участников с психотическими расстройствами и здоровых людей контрольной группы в исследованиях по ЦТ очень невелико. Выборки, представленные в работе Jauhar и соавт. (3), которые являются одними из крупнейших на сегодняшний день, включали 22 пациента с биполярным расстройством, 16 пациентов с шизофренией и 22 здоровых человека из контрольной группы. Для сравнения, Howes и соавт. (4) включили 24 пациента с продромальными симптомами, 7 пациентов с шизофренией и 12 здоровых людей контрольной группы, McGowan и соавт. (5) включили 16 пациентов с шизофренией и 12 здоровых людей контрольной группы, Howes и соавт. (11) включали 29 здоровых людей контрольной группы, 9 человек из группы риска, у которых развился психоз, и 15 человек из группы риска, у которых психоз не развился. Эти очень маленькие группы являются серьезной проблемой, поскольку сбой питания не только приводит к ложноотрицательным результатам, но, что более важно, также приводит к завышенным размерам эффекта и ложноположительным ассоциациям (19). Предположим, например, что вы хотите определить среднюю разницу в показателях IQ между мужчинами и женщинами в данной популяции. При прочих равных условиях в исследовании 1 участвуют 10 мужчин и 10 женщин, в то время как в исследовании 2 выборки составляют 100 человек в каждой. Даже без доказательств должно быть очевидно, что из-за ошибки выборки разница между полами, оцененная в меньшем исследовании 1 по сравнению с исследованием 2, является менее точной и, скорее всего, является завышенной или заниженной по сравнению с истинной разницей, если таковая вообще имеется (подробнее см. (19)). Поскольку недооцененные и статистически незначимые групповые различия вряд ли будут опубликованы, в научную литературу попадает завышенный и статистически значимый эффект. Такая форма выборочной отчетности также объясняет, почему в психиатрической литературе слишком много малоизученных исследований, посвященных аномалиям объема мозга, со статистически значимыми результатами (20). Эти искажения редко, если вообще когда-либо, учитываются в нейробиологических исследованиях, но серьезно подрывают достоверность нейровизуализационных исследований ЦТ.

Неадекватные методы сравнения

Существует потенциальная предвзятость, связанная с сравнением экстремальных групп, таких как здоровые люди из контрольной группы, с пациентами, находящимися в стационаре с шизофренией (21, 22). Здоровые люди из контрольной группы вряд ли сопоставимы с людьми, которые были госпитализированы с острым психозом. Вероятно, существуют различия в отношении неблагоприятных условий детства, социально-экономического статуса, образа жизни (например, диеты, физических упражнений, злоупотребления психоактивными веществами) и общего физического здоровья, но исследования по ЦТ обычно сопоставляют контрольных пациентов со стационарными пациентами только по полу, возрасту и этнической принадлежности. Более строгим сравнением было бы противопоставление пациентов с шизофренией пациентам, страдающим таким же расстройством, но не страдающим психозом, таким как, например, пациенты с паническим расстройством или расстройствами личности группы С, которые были госпитализированы в тяжелом состоянии. В отличие от здоровых людей контрольной группы, пациенты с тяжелыми непсихотическими психическими расстройствами, вероятно, будут более сопоставимы с точки зрения личной истории невзгод, психосоциальных нарушений и текущих уровней острого возбуждения и стресса.

Противоречивые данные

Существуют две линии доказательств, которые ставят под сомнение эту гипотезу. Во-первых, согласно всестороннему мета-анализу рандомизированных исследований, антипсихотические препараты не предотвращают развитие шизофрении у лиц со сверхвысоким риском психоза (23). Если повышение концентрации дофамина в полосатом теле было необходимой причиной, то антипсихотические препараты должны предотвращать первое проявление явного психоза у лиц из группы риска. Во-вторых, Хоуз и Капур (2) утверждают, что если бы было найдено психофармакологическое средство, которое не воздействует на дофаминергическую систему и эффективно лечит психотические симптомы, то ДГ был бы немедленно отвергнут. Хотя нам неизвестен препарат, который вообще не влиял бы на функцию дофамина, влияние клозапина на D2-рецепторы невелико по сравнению с действием других антипсихотических средств. В частности, его сродство к связыванию с D2 (выражаемое через константу диссоциации ингибирования Ki) примерно в 75 раз меньше, чем у рисперидона, и в 100 раз меньше, чем у галоперидола (24). Анализ корреляции между уменьшением симптомов и блокирующими дофамин D2 свойствами различных нейролептиков показал, что клозапин выделяется среди них (25). Тем не менее, считается, что клозапин не менее эффективен (26), если не более эффективен (27), чем другие антипсихотические препараты. Таким образом, представляется, что механизм действия клозапина в значительной степени не зависит от его воздействия на дофаминовую систему и, вероятно, обусловлен его широким воздействием на другие нейромедиаторные системы. Хотя эти данные определенно не опровергают ДГ, они предполагают, что функция дофамина не является ни достаточной, ни необходимой причиной психоза.

Выводы

Обычно проводимые экспериментальные испытания DH, такие как исследования поглощения F-дофа, являются безрезультатными из-за ряда ограничений. Для проведения убедительной проверки ЦТ необходимы большие выборки с участием наивных участников, принимающих антипсихотические препараты, адекватный контроль возможных факторов, вызывающих путаницу, и строгие критерии сравнения. Если это возможно, исследователи должны измерять концентрацию дофамина в полосатом теле до и после начала психоза и статистически контролировать такие важные параметры, как активность человека, диета и употребление психоактивных веществ, которые влияют на различные нейробиологические системы, помимо дофамина. В будущей работе также следует изучить, как стресс, с его сложными и многофакторными механизмами действия на мозг, может влиять как на концентрацию дофамина в полосатом теле, так и на возникновение психотических симптомов. Наконец, ограничения, описанные в этом обзорном документе, также применимы к другим мишеням действия лекарств. Простое переключение внимания на другой изолированный нейромедиатор, такой как, например, гистамин, и анализ его действия при полном игнорировании взаимодействий между нейрохимическими веществами, сложными нейронными сигнальными сетями и функциональными контурами обратной связи недостаточно продвинет наши знания о многочисленных взаимосвязанных нейробиологических путях, лежащих в основе психоза.

Источник