Новый мета-анализ данных, полученных от лиц с высоким риском развития шизофрении, не выявил доказательств гипотезы о дофамине
В недавней статье, опубликованной в журнале World Psychiatry, рассматриваются существующие данные о дофаминергическом и глутаминергическом функционировании у лиц, относящихся к группе “высокого риска” развития “шизофрении”. Авторы не обнаружили существенных различий между группами высокого риска и контрольными группами при анализе нейровизуализационных исследований с 1960 по 2020 год, что ставит под сомнение дофаминовую гипотезу о причине “шизофрении”.“Предполагается, что нарушение дофаминергической и глутаматергической нейротрансмиссии играет центральную роль в патофизиологии шизофрении. Полученные данные указывают на то, что дисфункция дофамина и глутамата возникает при шизофрении, но возникает вопрос о том, предшествует ли она возникновению расстройства. Можно исследовать нейрохимические изменения, предшествующие возникновению шизофрении, изучая людей с повышенным риском развития этого расстройства”, - пишут Роберт Маккатчен и соавторы Кейт Мерритт и Оливер Д. Хаус.
Хотя дофаминовая гипотеза о “шизофрении” как причине этого состояния уже давно подвергается критике, включая предыдущий мета-анализ, который не нашел подтверждения этой гипотезе после анализа соответствующих нейрохимических процессов, гипотеза продолжает сохранять высокий статус в психиатрии.
Многие полагают, что более точно определить причину “шизофрении” в травмах и неблагоприятных жизненных событиях в качестве контрапункта.
В текущем исследовании проводится всесторонний статистический мета-анализ исследований, проведенных с 1 января 1960 года по 26 ноября 2020 года. Цель мета-анализа - изучить, существует ли “большая вариабельность показателей дофамина и глутамата у лиц с высоким риском по сравнению с контрольной группой”. Кроме того, авторы утверждают, что сравнение лиц с высоким риском с контрольной выборкой поможет определить, предшествуют ли дофаминергические и глутаминергические факторы возникновению “шизофрении”, что может подтвердить или опровергнуть гипотезу о причинно-следственной связи дофамина.
Вопрос не в том, включает ли “шизофрения” изменения в дофаминергическом и глутаминергическом функционировании, что было показано в предыдущих исследованиях, а в том, вызывают ли эти нейрохимические процессы “шизофрению”.
“В настоящей статье мы провели мета-анализ нейровизуализационных исследований дофаминовой и глутаматной систем у лиц с высоким клиническим или генетическим риском развития психозов, чтобы получить наилучшую оценку величины и вариабельности групповых различий в выборках и условиях”.
Как указано в цитируемом отрывке, в ходе мета-анализа были проанализированы как группы “клинического риска”, так и “генетического риска”. Лица с высоким уровнем клинического риска определяются как:
- шизотипическое расстройство плюс недавно возникшие функциональные нарушения
- и/или кратковременные перемежающиеся психотические симптомы
- и/или ослабленные психотические симптомы
- родственники лиц с шизофренией, не страдающие психическими расстройствами
- лица с вариантами номера копии, такими как делеция номера копии на 1,5-5 мегабаз в 22q11.2 – генетический маркер, связанный с “~45%-ным пожизненным риском развития психоза и ~35%-ным пожизненным риском развития шизофрении”.
Исследования, в которых участвовали лица с сопутствующей зависимостью от психоактивных веществ, были исключены, поскольку употребление психоактивных веществ может влиять на дофаминовую систему.
В доступной исследовательской литературе было отобрано 5454 статьи для потенциального включения. Только сорок восемь из них соответствовали критериям включения, которые включали вышеупомянутые факторы риска, а также несколько показателей нейровизуализации, таких как пресинаптическая функция дофамина в полосатом теле, доступность рецепторов D2/D3 в полосатом теле и концентрация глутамата или Glx (глутамин-глутамат). Для включения в исследование необходимо было проанализировать эти процессы как у лиц с высоким риском, так и у лиц с контрольной группой.
Критериям включения соответствовали восемь исследований с участием людей с CHR, в том числе 188 человек с CHR и 151 контрольная группа. По словам авторов, “две группы существенно не отличались с точки зрения пресинаптической дофаминергической функции полосатого тела”. Кроме того, между ними также не было обнаружено существенной статистической изменчивости.
В шести исследованиях участвовали люди с высоким генетическим риском. В четырех из них были обследованы родственники людей с “шизофренией”, в то время как в двух исследованиях сообщалось о людях с синдромом делеции 22q11. В исследование был включен 81 человек с GHR и 105 человек контрольной группы. Опять же, авторы не обнаружили существенных различий в пресинаптической дофаминергической функции полосатого тела между группами и существенной статистической изменчивости между ними.
Аналогичная история наблюдалась для каждой конкретной цели нейровизуализации - от наличия полосатых D2/D3 рецепторов до функционирования глутамата. Авторы обнаружили, что концентрации Glx (глутамин-глутамата) были значительно выше у лиц с генетической предрасположенностью к высокому риску, чем в контрольной группе, с небольшим или умеренным эффектом (g=0,36). Однако они не обнаружили таких различий у лиц с клинически высоким риском.
Интересно, что более ранние исследования, включенные в мета-анализ, с большей вероятностью выявили существенные различия в пресинаптической дофаминергической функции полосатого тела и доступности рецепторов D2/D3 у лиц с высоким клиническим риском. Однако общий мета-анализ не подтвердил это. Кроме того, функционирование глутамата не имело такой изменчивости в зависимости от даты публикации.
Авторы приходят к выводу::
“Первоначальные исследования пресинаптической дофаминергической функции стриата у лиц с CHR выявили признаки гиперактивности дофаминергической системы стриата. Поэтому отсутствие существенных различий между субъектами с CHR и контрольной группой в текущем метаанализе является потенциально неожиданным.
Повышенная концентрация Glx в таламусе обнаруживается у лиц с повышенным генетическим риском развития психозов. Нет существенных различий между лицами из группы высокого риска и контрольной группой в отношении пресинаптической дофаминергической функции полосатого тела, доступности полосатых рецепторов D2/D3, глутамата префронтальной коры или Glx, глутамата гиппокампа или Glx или базальных ганглиев Glx. Также нет свидетельств повышенной вариабельности показателей дофамина или глутамата у лиц с высоким риском по сравнению с контрольной группой.
Однако между исследованиями существует значительная неоднородность, которая не позволяет исключить увеличение синтеза и высвобождения полосатого дофамина у пациентов с повышенным клиническим риском.”
****
Маккатчен, Р. А., Мерритт, К., и Хоуз, О. Д. (2021). Дофамин и глутамат у лиц с высоким риском психоза: метаанализ результатов визуализации in vivo и их вариабельность по сравнению с контрольной группой. World Psychiatry, 20 (3), 405-416. (Ссылка)
