Эскетамин для лечения депрессии, устойчивой к лечению

Заключительный обзор эффективности и безопасности эскетамина на основе данных, представленных компанией Janssen в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов

Мы благодарим Джаухара и Моррисона за их усилия вернуться к обсуждению основной темы. К сожалению, они по-прежнему не учитывают фундаментальное отсутствие доказательств эффективности эскетамина и его долгосрочной безопасности.

Нет никаких сомнений в том, что кетамин вызывает привыкание, как и его S- (более активный) энантиомер эскетамин. Известно, что кетамин вызывает толерантность [1], а повторное употребление связано с признанным синдромом отмены [2,3]. При его употреблении в качестве рекреационного наркотика обычно наблюдается тяга к наркотикам и стремление к поиску наркотиков. Вопреки утверждению Джаухара и Моррисона и тому, что подтверждается другими наркотиками, вызывающими злоупотребление, когда наркотик может вызывать толерантность, зависимость и абстиненцию, не имеет значения, какой группе населения он назначается – его свойства, вызывающие зависимость, являются характеристиками его фармакологии, и зависимость всегда будет сопряжена с риском.

Общественное здравоохранение Англии (Public Health England, PHE) только что опубликовало обзор классов лекарств, вызывающих зависимость и абстиненцию, включая опиоиды, бензодиазепины, z-препараты, габапентиноиды и антидепрессанты, в котором делается вывод, что каждый четвертый британец принимает эти препараты, что является широко распространенной проблемой, вызывающей озабоченность [4]. Когда каждый из этих классов препаратов был внедрен в клиническую практику, считалось, что они обладают "профилями безопасности" и были одобрены для применения на основе краткосрочных исследований в отсутствие всесторонних долгосрочных исследований безопасности. На осознание того вреда, который эти препараты причиняют многим пациентам, попавшим в порочный круг зависимости и синдрома отмены, ушли десятилетия.

В отчете PHE об этих “повторяющихся закономерностях” говорится: “Новые лекарства рассматриваются как важная часть решения проблемы, что приводит к широкому использованию. На данный момент их зависимость или абстинентный синдром либо неизвестны из-за отсутствия исследований, либо, возможно, преуменьшаются. По мере появления доказательств вреда, причиняемого зависимостью или абстинентным синдромом, предпринимаются усилия по сокращению назначения лекарств. Повторяемость этой модели поражает”.

Но зависимость - не единственная проблема. Длительное употребление кетамина может быть связано с необратимым повреждением мочевыводящих путей, что может привести к почечной недостаточности и когнитивной дисфункции, часть из которых может быть необратимой [3].

Мы суммируем результаты четырех исследований эффективности, представленных компанией Janssen в FDA, чтобы убедиться в отсутствии выборочного цитирования: было проведено три 4-недельных исследования и одно исследование с прекращением применения. Два 4-недельных исследования не выявили различий в показателях MADRS между плацебо и эскетамином у пациентов с депрессией [5,6]. Третье исследование показало разницу в 4,0 балла между эскетамином и плацебо через 4 недели по шкале MADRS в пользу эскетамина [7]. Для справки, только плацебо снижало показатели MADRS на 17,0 баллов. Таким образом, эффект кетамина в четверть превышал эффект плацебо, хотя исследование неизбежно не было бы двойным слепым. Мы оставляем за читателем право решать, свидетельствует ли эта разница в 60-балльной шкале, полученная только в одном из трех исследований, о какой-либо реальной клинической ценности.

Исследование по отмене препарата проводилось после шестнадцати недель лечения эскетамином [8]. Такие исследования проблематичны из-за побочных эффектов, связанных с прекращением приема препарата, который использовался неоднократно. Физиологические симптомы абстиненции могут быть ошибочно приняты за рецидив, и процесс абстиненции может также спровоцировать рецидив, который в противном случае мог бы и не наступить. Испытания с прекращением лечения обычно не принимаются FDA в качестве доказательства эффективности, но в данном случае FDA сделало исключение из-за "прорывной" природы эскетамина [9].

Мы благодарим Джаухара и Моррисона за то, что они обратили внимание на попытку исследователей измерить последствия отмены. Они использовали контрольный список для врачей (PWC-20), разработанный для отмены бензодиазепинов [10]. О результатах не сообщается, но просто говорится, что "в течение 2 недель после прекращения приема эскетамина не наблюдалось никаких признаков выраженного абстинентного синдрома’ [8].

Учитывая, что PWC-20 включает в себя симптомы "бессонница", "тревога-нервозность", "дисфорическое настроение-депрессия", "трудности с концентрацией внимания, запоминанием", "усталость", "отсутствие аппетита", которые идентичны или частично совпадают с 70% пунктов списка MADRS. возникает вопрос, как авторы отличили рецидив от абстиненции.

Действительно, в других исследованиях отмена кетамина чаще всего ассоциировалась с усталостью, плохим аппетитом, сонливостью, беспокойством и дисфорией [2]. Большинство рецидивов в исследовании, посвященном прекращению приема эскетамина, произошло в первые несколько недель после резкой отмены препарата - период времени, когда эффекты отмены, вероятно, наиболее значимы, что еще раз указывает на путаницу с отменой препарата.

Кроме того, что особенно тревожно, в исследованиях 2-й и 3-й фаз, проведенных компанией Janssen, было зарегистрировано шесть смертей, включая три самоубийства, у пациентов, получавших эскетамин, и ни одного случая среди пациентов, получавших плацебо [11]. Один человек погиб в результате аварии на мотоцикле через 26 часов после приема эскетамина. У двух других был инфаркт миокарда и сердечная недостаточность через несколько дней после приема эскетамина, которые, как известно, вызывают скачки артериального давления (один - у пациента с ранее существовавшими факторами риска) [11]. Три самоубийства произошли через 4, 12 и 20 дней после приема последней дозы эскетамина [9]. Хотя Janssen пытался объяснить эти смерти "тяжестью основного заболевания пациентов", у двух пациентов ранее не было суицидальных мыслей ни на исходном этапе, ни во время исследования (данные по третьему пациенту были недоступны) [11]. Janssen отклонил эти самоубийства как не связанные с наркотиками, “учитывая небольшое число случаев... и отсутствие последовательной структуры среди этих случаев”. Однако другие исследователи утверждают, что эти случаи соответствуют картине тяжелой абстинентной реакции и достаточно многочисленны, чтобы служить тревожным сигналом [9].

Похоже, что история повторяется: известный наркотик, вызывающий злоупотребление, причиняющий значительный вред, со скудными доказательствами эффективности, подается на лицензирование без проведения надлежащих долгосрочных исследований безопасности. Ранее "скрупулезный мониторинг" не был адекватным средством предотвращения роста зависимости от назначаемых лекарств.

Мы надеемся, что MHRA запросит проведение дальнейших исследований безопасности и эффективности в долгосрочной перспективе, прежде чем этот препарат будет лицензирован для использования в Великобритании, и в этом вопросе Джаухар и Моррисон, похоже, согласны с нами. Никто не поблагодарит MHRA, если они введут еще один препарат, который приводит к долгосрочным медицинским осложнениям и значительным проблемам с зависимостью и абстиненцией, только потому, что он обладает "новым" механизмом действия.

Источник

Если вы хотите узнать о настоящих причинах депрессии и способах её лечения, заходите на наш сайт: депрессия-лечение.рф