Вступление
Идея о том, что депрессия является результатом нарушений в работе химических веществ мозга, в частности серотонина (5-гидрокситриптамина или 5-НТ), была популярна на протяжении десятилетий и служит важным обоснованием для применения антидепрессантов. Связь между снижением уровня серотонина и депрессией была впервые предложена в 1960-х годах [1] и получила широкую огласку в 1990-х годах с появлением антидепрессантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [2,3,4]. Хотя в последнее время она была подвергнута сомнению [5, 6], серотониновая теория депрессии остается влиятельной, и основные учебники по английскому языку по-прежнему оказывают ей квалифицированную поддержку [7, 8], ведущие исследователи одобряют ее [9,10,11], а многие эмпирические исследования основаны на ней [11,12,13,14]. Опросы показывают, что 80% или более населения в целом в настоящее время считают, что депрессия вызвана "химическим дисбалансом" [15, 16]. Многие врачи общей практики также придерживаются этой точки зрения [17], и популярные веб-сайты часто цитируют эту теорию [18].
Часто предполагается, что эффекты антидепрессантов демонстрируют, что депрессия должна быть, по крайней мере, частично вызвана химическими нарушениями в мозге, и что очевидная эффективность СИОЗС показывает, что в этом замешан серотонин. Однако были выдвинуты и другие объяснения действия антидепрессантов, включая идею о том, что они действуют за счет усиления эффекта плацебо или за счет своей способности ограничивать или притуплять эмоции в целом [19, 20].
Несмотря на то, что серотониновая теория депрессии оказала столь большое влияние, до сих пор не было проведено всестороннего обзора, в котором были бы обобщены соответствующие фактические данные. Мы провели "комплексный" обзор основных областей соответствующих исследований, следуя модели аналогичного обзора, посвященного изучению предполагаемых биомаркеров тяжелого депрессивного расстройства [21]. Мы стремились установить, подтверждают ли имеющиеся данные роль серотонина в этиологии депрессии и, в частности, связана ли депрессия с признаками снижения концентрации серотонина или его активности.
Методы
Стратегия поиска и критерии отбора
Настоящий всеобъемлющий обзор подготовлен в соответствии с заявлением PRISMA за 2009 год [22]. Протокол был зарегистрирован в PROSPERO в декабре 2020 года (регистрационный номер CRD42020207203). Впоследствии это было обновлено, чтобы отразить наше решение изменить систему оценки качества некоторых исследований, чтобы более адекватно оценить их качество, и включить измененную оценку для оценки общей достоверности результатов в каждой категории комплексного обзора.
Чтобы охватить различные области и справиться с большим объемом исследований, посвященных серотониновой системе, мы провели "общий’ обзор. Комплексные обзоры охватывают существующие систематические обзоры и мета-анализы, имеющие отношение к исследовательскому вопросу, и представляют собой один из самых высоких уровней обобщения фактических данных [23]. Хотя они традиционно ограничиваются систематическими обзорами и мета-анализами, мы стремились выявить наилучшие доступные доказательства. Поэтому мы также включили несколько крупных исследований, которые объединяли данные отдельных исследований, но не использовали традиционные методы систематического анализа, и одно крупное генетическое исследование. В последнем исследовании использовались общенациональные базы данных для охвата большего числа людей, чем в целом мета-анализе, поэтому, вероятно, оно предоставит даже более надежные доказательства, чем обобщение отдельных исследований.
Сначала мы провели обзорный анализ, чтобы определить области исследований, которые последовательно используются для подтверждения серотониновой гипотезы о депрессии. Было выделено шесть областей, в которых рассматривались следующие вопросы: (1) Серотонин и его метаболит 5-HIAA – снижаются ли уровни серотонина и 5-HIAA в жидкостях организма при депрессии; (2) Рецепторы - изменяются ли уровни рецепторов серотонина у людей, страдающих депрессией; (3) Переносчик серотонина (SERT) - есть ли более высокие уровни переносчика серотонина у людей, страдающих депрессией (что может снизить уровень серотонина в синапсах); (4) Исследования истощения - может ли истощение триптофана (что снижает уровень доступного серотонина) вызывать депрессию; (5) Ген SERT – есть ли более высокие уровни переносчика серотонина у людей, страдающих депрессией. являются ли более высокие уровни гена-переносчика серотонина у людей с депрессией; (6) существует ли взаимодействие между геном SERT и стрессом при депрессии.
Мы искали систематические обзоры, мета-анализы и обширные исследования в базах данных по этим шести областям в PubMed, EMBASE и PsycINFO, используя инструмент расширенного поиска по базам данных Healthcare, предоставляемый Health Education England и NICE (Национальным институтом передового опыта в области здравоохранения). Поиски велись до декабря 2020 года.
Во всех поисковых запросах мы использовали следующие термины: (депрессия*, аффективный ИЛИ настроенный) И (систематический ИЛИ мета-анализ), а также ограничили поиск заголовком и аннотацией, поскольку в противном случае было получено множество нерелевантных запросов. Кроме того, мы использовали термины, характерные для каждой области исследований (полная информация приведена в таблице S1, приложение). Мы также провели поиск цитат и проконсультировались с экспертами.
Критерии включения были разработаны для определения наилучших имеющихся фактических данных в каждой области исследований и включали:
- Обобщение результатов исследований, включая систематические обзоры, мета-анализ, комплексные обзоры, мета-анализ отдельных пациентов и анализ большого набора данных.
- Исследования, в которых участвуют люди с депрессивными расстройствами, или, в случае экспериментальных исследований (истощение триптофана), в которых симптомы настроения измеряются как результат.
- Исследования экспериментальных процедур (истощение триптофана), включающих фиктивные или контрольные условия.
- Исследования, полностью опубликованные в рецензируемой литературе.
- Если существует более пяти систематических обзоров или крупных аналитических материалов, включаются последние пять.
- Исследования на животных.
- Исследования, посвященные исключительно депрессии при физических состояниях (например, после инсульта или болезни Паркинсона) или исключительно специфическим подтипам депрессии, таким как послеродовая депрессия, депрессия у детей или депрессия при биполярном расстройстве.
Анализ данных
Каждому члену команды было выделено от одной до трех областей исследований серотонина для поиска и проверки подходящих исследований с использованием абстрактного и полнотекстового обзора. В случае неопределенности вся команда обсуждала приемлемость для достижения консенсуса.
Для включенных исследований данные были собраны двумя независимыми рецензентами, и разногласия были разрешены консенсусом. С авторами статей связывались для уточнения, когда данные отсутствовали или были неясными.
Мы выделили суммарные эффекты, доверительные интервалы и показатели статистической значимости, о которых сообщалось, и, где это уместно, мы извлекли данные о гетерогенности. Для получения суммарных эффектов в негенетических исследованиях предпочтение отдавалось извлечению и представлению данных о размерах эффекта. При наличии соответствующих данных средние различия были преобразованы в величину эффекта.
Мы не проводили мета-анализ отдельных метаанализов в каждой области, поскольку они включали дублирующие друг друга исследования [24]. Все извлеченные данные представлены в таблице 1. Анализ чувствительности проводился там, где он оказал существенное влияние на интерпретацию результатов.
Оценка качества систематических обзоров и мета-анализов проводилась с использованием AMSTAR-2 (измерительного инструмента для оценки систематических обзоров) [25]. Для двух исследований, в которых не использовались традиционные методы систематического обзора [26, 27], мы использовали модифицированную версию AMSTAR-2 (см. таблицу S3). Для исследования генетических ассоциаций, основанного на анализе большой базы данных, мы использовали оценку STREGA (повышение эффективности отчетности по исследованиям генетических ассоциаций) (таблица S4) [28]. Каждое исследование оценивалось независимо, по крайней мере, двумя авторами. Мы сообщаем о рейтингах отдельных вопросов по соответствующему показателю и процентной доле вопросов, которые были должным образом рассмотрены в каждом исследовании.
Наряду с оценками качества, два члена команды (JM, MAH) оценили достоверность результатов каждого исследования, используя модифицированную версию руководства GRADE [29]. Следуя подходу Кенниса и соавторов [21], мы разработали шесть критериев, относящихся к включенным исследованиям: был ли проведен унифицированный анализ исходных данных; были ли должным образом учтены проблемы, связанные с приемом антидепрессантов; были ли заранее определены исходы; были ли результаты согласованными или гетерогенность была должным образом учтена, если таковая имелась; существовала ли вероятность предвзятости публикации; и размер выборки. Важность смешения результатов текущего или прошлого применения антидепрессантов была подчеркнута в нескольких исследованиях [30, 31]. Результаты каждого исследования оценивались на 1 или 0 баллов в зависимости от того, соответствовали ли они каждому критерию, и на основе этих оценок было вынесено общее суждение о достоверности доказательств в ходе исследований в каждой из шести рассмотренных областей исследований. Достоверность каждого исследования была основана на алгоритме, который определял размер выборки и единообразный анализ с использованием исходных данных (более подробно описанных в дополнительном материале), исходя из предположений о том, что это ключевые аспекты надежности [27, 32]. Оценка общей достоверности каждой области исследований, изучающих роль серотонина, была проведена на основе консенсуса по крайней мере двух авторов и с указанием направления воздействия.
Результаты
Результаты поиска и оценка качества
В результате поиска была выявлена 361 публикация по 6 различным областям исследований, среди которых семнадцать исследований соответствовали критериям включения (подробности процесса отбора см. на рис. 1 и в таблице S1). Включенные исследования, их характеристики и результаты приведены в таблице 1. Поскольку за последние 10 лет не проводилось систематических обзоров или мета-анализов, посвященных снижению уровня серотонина, мы также выделили 10 последних исследований для иллюстрации более поздних результатов исследований (таблица 2).
Оценки качества обобщены в таблице 1 и подробно представлены в таблицах S2–S3. Большинство (11 из 17) систематических обзоров и мета-анализов удовлетворяли менее чем 50% критериев. Только 31% адекватно оценили риск предвзятости в отдельных исследованиях (еще 44% оценили это частично), и только 50% адекватно учли риск предвзятости при интерпретации результатов обзора. Один совместный мета-анализ генетических исследований был признан высококачественным благодаря включению нескольких мер для обеспечения последовательности и надежности [27]. Большой генетический анализ влияния полиморфизмов SERT на депрессию показал, что 88% из них соответствуют критериям качества STREGA [32].
Серотонин и 5-HIAA
Серотонин можно определить в крови, плазме, моче и ликворе, но он быстро метаболизируется до 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA). Считается, что ЛИКВОР является идеальным источником для изучения биомаркеров предполагаемых заболеваний головного мозга, поскольку он находится в контакте с интерстициальной жидкостью головного мозга [33]. Однако сбор образцов ликвора является инвазивным и сопряжен с определенным риском, поэтому масштабные исследования проводятся редко.
Три исследования соответствовали критериям включения (таблица 1). Один из метаанализов трех крупных наблюдательных когортных исследований женщин в постменопаузе выявил более низкие уровни 5-НТГ в плазме крови у женщин с депрессией, которые, однако, не достигли статистической значимости р < 0,05 после корректировки на множественные сравнения. Анализ чувствительности показал, что антидепрессанты были тесно связаны со снижением уровня серотонина независимо от депрессии.
Два мета-анализа, в общей сложности, 19 исследований 5-HIAA в ликворе (в оба исследования были включены семь исследований), не выявили доказательств связи между концентрацией 5-HIAA и депрессией.
Рецепторы
Было идентифицировано четырнадцать различных рецепторов серотонина, причем большинство исследований депрессии было сосредоточено на рецепторе 5-HT1A [11, 34]. Поскольку функции других 5-НТ рецепторов и их связь с депрессией недостаточно изучены, мы ограничили наш анализ данными о 5-НТ1А рецепторах [11, 34]. Рецепторы 5-HT1A, известные как ауторецепторы, пресинаптически ингибируют высвобождение серотонина [35], поэтому, если депрессия является результатом снижения активности серотонина, вызванного нарушениями в работе рецептора 5-HT1A, можно ожидать, что люди с депрессией будут демонстрировать повышенную активность рецепторов 5-HT1A по сравнению с другими людьми, страдающими депрессией. для тех, у кого их нет [36].
Критериям включения соответствовали два мета-анализа, в которых участвовали пять одних и тех же исследований [37, 38] (см. таблицу 1). Большинство результатов двух анализов свидетельствовали либо об отсутствии различий в 5-HT1A-рецепторах между людьми с депрессией и контрольной группой, либо о более низком уровне этих ингибирующих рецепторов, что может означать более высокую концентрацию или активность серотонина у людей с депрессией. Оба мета-анализа были основаны на исследованиях, в которых участвовали преимущественно пациенты, принимавшие или недавно принимавшие (в течение 1-3 недель после сканирования) антидепрессанты или другие виды психиатрических препаратов, и обе группы авторов прокомментировали возможное влияние предыдущих или текущих методов лечения на результаты. Кроме того, один анализ был очень низкого качества [37], в том числе в нем не указывались цифры, использованные в каждом анализе, и использовались односторонние p-значения, а на одно исследование сильно повлияли три исследования, и в публикациях присутствовала предвзятость [38].
Переносчик серотонина (SERT)
Белок-переносчик серотонина (SERT) транспортирует серотонин из синапса, тем самым снижая доступность серотонина в синапсе [39, 40]. Животные с инактивированным геном SERT имеют более высокий уровень внеклеточного серотонина в головном мозге, чем в норме [41,42,43], и считается, что СИОЗС подавляют действие SERT и, таким образом, повышают уровень серотонина в синаптической щели [44]. Хотя изменения в SERT могут быть маркером других отклонений, если депрессия вызвана низкой доступностью серотонина или его активностью, и если SERT является причиной этого дефицита, то можно ожидать, что количество или активность SERT будут выше у людей с депрессией по сравнению с теми, у кого ее нет [40]. Потенциал связывания SERT является показателем концентрации белка-переносчика серотонина, и концентрация SERT также может быть измерена посмертно.
Три частично совпадающих мета-анализа, основанных в общей сложности на 40 отдельных исследованиях, соответствовали критериям включения (см. таблицу). 1) [37, 39, 45]. В целом, данные указывают на возможное снижение связывания SERT в некоторых областях мозга, хотя области, в которых были обнаружены эффекты, не были одинаковыми во всех обзорах. Кроме того, нельзя исключать влияние антидепрессантов и других медикаментозных препаратов, поскольку в большинстве включенных исследований в основном или исключительно участвовали люди, которые в прошлом принимали антидепрессанты или другие психиатрические препараты. Только в одном мета-анализе были проверены эффекты антидепрессантов, и хотя процент пациентов, не принимавших антидепрессанты, в каждом исследовании не влиял на результаты, их число было небольшим, поэтому маловероятно, что эффекты, связанные с приемом лекарств, были бы надежно обнаружены [45]. Во всех трех обзорах приводились данные исследований на животных о том, что лечение антидепрессантами снижает SERT [46,47,48]. Ни один из анализов не был скорректирован с учетом многократного тестирования, а один обзор был очень низкого качества [37]. Если результаты действительно будут положительными, не зависящими от медикаментозного лечения, то можно предположить, что депрессия связана с более высокой концентрацией или активностью серотонина.
Исследования истощения запасов
Считается, что уменьшение количества триптофана с помощью пищевых продуктов или химических веществ, таких как парахлорфенилаланин (PCPA), снижает уровень серотонина. Поскольку PCPA потенциально токсичен, наиболее часто используемым методом является обратимое снижение уровня триптофана с помощью аминокислотного напитка, в котором отсутствует триптофан, и считается, что он влияет на уровень серотонина в течение 5-7 часов после приема. Однако остаются вопросы о том, надежно ли тот или иной метод снижает уровень серотонина в мозге, а также о других эффектах, включая изменения в закиси азота в мозге, цереброваскулярные изменения, снижение BDNF и дисбаланс аминокислот, которые могут быть вызваны манипуляциями и могут объяснить наблюдаемые эффекты независимо от возможных изменений активности серотонина [49].
Один мета-анализ и один систематический обзор соответствовали критериям включения (см. таблицу 1). Данные исследований с участием добровольцев в основном не показали эффекта, включая мета-анализ параллельных групповых исследований. В ходе небольшого мета-анализа внутрипредметных исследований с участием 75 человек с положительным семейным анамнезом был обнаружен незначительный эффект: у людей, получавших активное истощение, наблюдалось большее снижение настроения, чем у тех, кто проходил фиктивную процедуру. В обоих обзорах исследования с участием людей с диагнозом депрессия показали несколько большее снижение настроения после истощения запасов триптофана, чем при фиктивном лечении в целом, но большинство участников принимали или продолжают принимать антидепрессанты, и число участников было небольшим.
Поскольку эти обобщающие исследования проводились более 10 лет назад, мы провели систематический поиск по десяти недавно опубликованным исследованиям (таблица 2). Восемь исследований, проведенных со здоровыми добровольцами, не выявили влияния дефицита триптофана на настроение, включая только два параллельных групповых исследования. В одном исследовании были представлены эффекты у людей с семейным анамнезом депрессии и без него, и ни в одной из групп не было выявлено очевидных различий [52]. Два перекрестных исследования с участием людей, страдающих депрессией и принимавших антидепрессанты в настоящее время или в недавнем прошлом, не показали убедительного эффекта от употребления напитка для похудения, хотя одно исследование было признано положительным, главным образом, из-за улучшения настроения в группе, получавшей поддельный напиток.
Ген SERT и взаимодействие генов со стрессом
Была предложена возможная связь между депрессией и полиморфизмом длины повтора в промоторной области гена SERT (5-HTTLPR), в частности, наличием версии с короткими повторами, которая вызывает более низкую экспрессию мРНК SERT. Интересно, что более низкие уровни SERT приводят к повышению уровня синаптического серотонина. Однако совсем недавно эта гипотеза была заменена вниманием к эффекту взаимодействия между этим полиморфизмом, депрессией и стрессом, с идеей о том, что короткая версия полиморфизма может вызывать депрессию только при наличии стрессовых жизненных событий. В отличие от других областей исследований серотонина, были проведены многочисленные систематические обзоры и мета-анализы генетических исследований, а совсем недавно был проведен очень масштабный анализ, основанный на выборке из двух генетических банков данных. Подробная информация о пяти последних исследованиях, в которых изучалась связь между геном SERT и депрессией, а также эффект взаимодействия.
Хотя некоторые более ранние мета-анализы исследований "случай-контроль" показали статистически значимую связь между 5-HTTLPR и депрессией в некоторых этнических группах [57, 58], два недавних крупных высококачественных исследования не выявили связи между полиморфизмом гена SERT и депрессией. Эти два исследования на сегодняшний день являются самым крупным и всесторонним исследованием [32] и высококачественным мета-анализом, который включал последовательный повторный анализ первичных данных по всем проведенным исследованиям, включая ранее неопубликованные данные, и другие всесторонние проверки качества.
Аналогичным образом, ранние исследования, в которых приняли участие десятки тысяч человек, показали статистически значимую взаимосвязь между геном SERT, формами стресса или жестокого обращения и депрессией, с небольшим отношением шансов в единственном исследовании, в котором сообщалось об этом (1,18, 95% ДИ от 1,09 до 1,28). Однако два недавних крупных высококачественных исследования не выявили взаимосвязи между геном SERT и стрессом при депрессии.
Общие результаты
В таблице 3 представлены измененные оценки по каждому исследованию и общая оценка достоверности доказательств в каждой области. Области исследований, которые обеспечивали умеренную или высокую достоверность фактических данных, такие как исследования серотонина и метаболитов в плазме крови, а также генетические исследования и исследования взаимодействия генов и стресса, не выявили никакой связи между маркерами активности серотонина и депрессией. В некоторых других областях были получены данные, подтверждающие повышенную активность серотонина, но достоверность данных была очень низкой, главным образом из-за небольшого размера выборки и возможной остаточной путаницы из-за текущего или прошлого применения антидепрессантов. В одной из областей - исследованиях истощения запасов триптофана - были выявлены очень сомнительные свидетельства снижения активности серотонина или его доступности в подгруппе добровольцев с семейным анамнезом депрессии. Эти данные были расценены как очень недостоверные, поскольку они были получены из подгруппы исследований, проводившихся в рамках одной темы, их количество было небольшим, и не было информации об использовании лекарств, что могло повлиять на результаты. Последующие исследования не подтвердили эффект, поскольку многочисленные отрицательные результаты были получены на добровольцах.
Обсуждение
Наш всесторонний обзор основных направлений исследований в области серотонина показывает, что нет убедительных доказательств того, что депрессия связана со снижением концентрации или активности серотонина или вызвана им. Большинство исследований не выявили никаких признаков снижения активности серотонина у людей с депрессией по сравнению с людьми без депрессии, а методы снижения доступности серотонина с использованием снижения потребления триптофана не приводят к постоянному снижению настроения у добровольцев. Высококачественные, хорошо проработанные генетические исследования фактически исключают связь между генотипами, связанными с серотониновой системой, и депрессией, включая предполагаемое взаимодействие со стрессом. Слабые данные некоторых исследований серотониновых 5-HT1A рецепторов и уровней SERT указывают на возможную связь между повышенной активностью серотонина и депрессией. Однако на эти результаты, вероятно, повлияет предшествующее применение антидепрессантов и их влияние на серотониновую систему. Эффекты истощения запасов триптофана в некоторых перекрестных исследованиях с участием людей, страдающих депрессией, также могут быть опосредованы антидепрессантами, хотя они не всегда обнаруживаются.
Теория химического дисбаланса, вызывающая депрессию, все еще выдвигается профессионалами, и теория серотонина, в частности, легла в основу значительных исследовательских работ за последние несколько десятилетий. Широкая общественность широко распространена во мнении, что депрессия, как было убедительно продемонстрировано, является результатом действия серотонина или других химических нарушений, и это убеждение формирует то, как люди понимают свое настроение, что приводит к пессимистичному взгляду на исход депрессии и негативным ожиданиям относительно возможности саморегуляции настроения. Идея о том, что депрессия является результатом химического дисбаланса, также влияет на решения о том, принимать или продолжать прием антидепрессантов, и может отбивать у людей охоту прекращать лечение, потенциально приводя к пожизненной зависимости от этих препаратов.
Как и при обобщении всех исследований, результаты этого обобщающего обзора зависят от качества включенных исследований и подвержены их ограничениям. Большинство включенных исследований были оценены AMSTAR-2 как низкокачественные, но подход GRADE позволил предположить, что некоторые результаты были достаточно надежными. Большинство негенетических исследований не позволяли достоверно исключить потенциальные последствия предыдущего приема антидепрессантов и были основаны на относительно небольшом числе участников. Генетические исследования, в частности, иллюстрируют важность методологической строгости и размера выборки. В то время как некоторые более ранние, низкокачественные, в основном небольшие исследования дали незначительные положительные результаты, они не были подтверждены в более качественных, крупных и более поздних исследованиях. Выявление депрессии и оценка факторов, препятствующих ее развитию, и эффектов взаимодействия были ограничены данными, полученными в ходе первоначальных исследований, на которых были основаны включенные обзоры и мета-анализы. Распространенные методы, такие как классификация непрерывных измерений и применение линейных моделей к нелинейным данным, возможно, привели к переоценке или недооценке эффектов, включая взаимодействие между стрессом и геном SERT. Последний систематический обзор исследований по снижению потребления триптофана был проведен в 2007 году, и с тех пор было проведено значительное количество исследований. Таким образом, на момент написания статьи мы представили краткий обзор самых последних данных, но эта область требует актуального и всестороннего обобщения данных. Однако недавние исследования согласуются с более ранним мета-анализом, в котором мало доказательств влияния дефицита триптофана на настроение.
Хотя комплексные обзоры обычно ограничиваются систематическими обзорами и мета-анализами, мы стремились предоставить как можно более полный обзор. Поэтому мы решили включить мета-анализы, которые не включали систематический обзор и масштабное исследование генетических ассоциаций, исходя из того, что эти исследования дают важные данные по вопросу о том, подтверждается ли серотониновая гипотеза депрессии. В результате шкала оценки качества AMSTAR-2, разработанная для оценки качества обычных систематических обзоров, оказалась неприменимой ко всем исследованиям, и в некоторых случаях ее пришлось модифицировать или заменить.
В одном из исследований, представленных в этом обзоре, было обнаружено, что применение антидепрессантов было связано со снижением уровня серотонина в плазме крови, и возможно, что данные о снижении плотности SERT и 5-HT1A рецепторов в некоторых из включенных обзоров исследований с визуализацией могут отражать компенсаторную адаптацию к эффектам снижения уровня серотонина при предшествующем применении антидепрессантов. Авторы одного мета-анализа также обратили внимание на доказательства снижения уровня 5-HIAA после длительного лечения антидепрессантами. Эти данные свидетельствуют о том, что при длительном применении антидепрессанты могут вызывать компенсаторные изменения, противоположные их острым эффектам. Снижение доступности серотонина также было продемонстрировано в исследованиях на животных после длительного приёма антидепрессантов. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения влияния различных лекарственных препаратов на нейрохимические системы, включая серотониновую систему, особенно во время и после длительного применения, а также физических и психологических последствий таких воздействий.
Этот обзор показывает, что огромные исследовательские усилия, основанные на серотониновой гипотезе, не привели к получению убедительных доказательств биохимической основы депрессии. Это согласуется с исследованиями многих других биологических маркеров. Мы полагаем, что пришло время признать, что серотониновая теория депрессии не имеет эмпирического обоснования.
Источник
