Дискинезия, вызванная леводопой, при болезни Паркинсона: патогенез и новые стратегии лечения

Наиболее часто применяемым методом лечения болезни Паркинсона (БП) является леводопа, назначаемая в сочетании с карбидопой. Практически все пациенты с БП проходят дофаминозаместительную терапию с использованием леводопы во время прогрессирования заболевания. Однако, несмотря на то, что леводопа является “золотым стандартом” в лечении БП и обладает способностью значительно облегчать симптомы БП, при запущенном БП она вызывает побочные эффекты. В настоящее время заместительная терапия леводопой остается предпочтительным методом лечения пациентов с болезнью Паркинсона, но примерно у 80% пациентов с БП, получающих лечение, развивается дискинезия, вызванная приемом леводопы (LID), на поздних стадиях заболевания. Лучшее понимание патологических механизмов развития БПД и возможных путей их улучшения значительно улучшило бы исходы лечения пациентов с БПД, упростило бы медикаментозное лечение и снизило бы побочные эффекты, тем самым улучшив качество жизни пациентов и продлив их жизненный цикл. В этом обзоре дается оценка последних достижений в понимании механизмов, лежащих в основе LID, и вариантов терапевтического лечения, доступных после появления LID у пациентов. Мы обобщили патогенез и новые методы лечения БП, связанного с БП, и пришли к выводу, что появилась новая возможность воздействовать на другие пути, отличные от дофаминергического, для лечения БП, и в настоящее время амантадин, препараты, воздействующие на рецепторы 5-гидрокситриптамина, и хирургическое вмешательство при БП могут быть направлены на устранение симптомов болезни Паркинсона, вызванных БП.

1. Введение

Болезнь Паркинсона (БП) - второе по распространенности нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующими двигательными симптомами, включая тремор, брадикинезию, ригидность и нарушение осанки. Эти двигательные симптомы являются результатом дегенерации дофаминергического нигростриатального пути, который является ключевой функцией базальных ганглиев и отвечает за движения тела. Наиболее эффективным средством лечения БП является l-3,4-дигидроксифенилаланин (леводопа), который восполняет уровень дофамина при БП. Леводопа очень эффективна в течение первых нескольких лет приема, так как на ранних стадиях БП сохраняются дофаминовые нейроны (DA), которые способны накапливать экзогенный дофамин, регулировать его высвобождение и поддерживать нормальную физиологическую стимуляцию рецепторов DA в полосатом теле. Однако по мере прогрессирования БП общие двигательные симптомы БП сменяются дискинезией, вызванной приемом леводопы (LID), при этом леводопа вызывает непроизвольные движения [4]. Примерно у 80% пациентов с БП развивается СДВГ, причем у 30% она развивается всего через 3 года лечения леводопой. Дискинезии могут стать препятствием для лечения, поскольку увеличение дозы леводопы по мере прогрессирования заболевания может усугубить непроизвольные движения и снизить качество жизни пациентов. По мере продолжения применения леводопы в качестве средства для лечения ВД постепенно ухудшается, пока не становится необходимым для лечения, поскольку увеличение дозы леводопы по мере прогрессирования заболевания может усугубить непроизвольные движения и снизить качество жизни пациентов. LID оценивается по нескольким различным шкалам, включая унифицированную шкалу оценки болезни Паркинсона (UPDRS), шкалу дискинезии Rush (RDRS), шкалу аномальных непроизвольных движений (AIMS), опросник болезни Паркинсона-39 (PDQ-39), шкалу качества жизни при болезни Паркинсона (PDQUALIF) и Домашний дневник. Общей целью исследования является поиск возможных предполагаемых механизмов, связанных с LID, и доступных в настоящее время терапевтических средств, которые либо изучаются доклинически, либо проходят клинические испытания, чтобы облегчить состояние пациентов, страдающих дискинезией, вызванной приемом леводопы. Эта идея обзора была реализована с помощью поиска литературы в PubMed по ключевым словам “дискинезия, вызванная допамином И леводопой”, “дискинезия, вызванная леводопой, И дофаминергическая терапия” и “дискинезия, вызванная леводопой, И *клиническая”. Причины, связанные с травмами, ишемией или другими заболеваниями, были исключены. Из 1859 результатов для анализа были отобраны 220 наиболее значимых.

2. Эпидемиология и факторы риска

Среди различных неврологических расстройств БП является ведущей глобальной причиной инвалидизации с точки зрения распространенности, инвалидизации и смертности в период 1990-2016 годов. Число людей, страдающих БП, во всем мире более чем удвоилось из-за старения населения, увеличения продолжительности жизни, изменения образа жизни и, возможно, экологических факторов, связанных с растущей индустриализацией во всем мире.

ЛИД проявляется у пациентов по мере прогрессирования болезни Паркинсона, причем дискинезии становятся все более распространенными по мере того, как болезнь достигает более запущенных стадий. Ранее считалось, что LID вызван приемом леводопы, поскольку двигательные колебания обычно начинали проявляться через 3-5 лет приема леводопы [9]. Увеличение дозы леводопы у пациентов также может привести к усилению аномальных движений, что позволяет предположить, что леводопа является непосредственной причиной СДВГ. Однако это мнение было опровергнуто недавними исследованиями, которые показали, что дискинезии более тесно связаны с прогрессированием заболевания, чем продолжительность приема леводопы. Исследование, проведенное в 2010 году, показало, что у пациентов с 1-й или 1,5-й стадиями заболевания не было двигательных осложнений, в то время как у 60% пациентов с 4-й или 5-й стадиями заболевания наблюдался ВНД. Исследование подтверждает вывод о том, что распространенность ВНД увеличивается с течением заболевания. Однако леводопа может по-разному влиять на проявление ЗППП, включая тип вводимых лекарственных препаратов и способ их действия.

Другим основным фактором риска развития СДЛ является возраст начала БП. Более молодые пациенты, как правило, подвержены большему риску развития СДЛ. После пяти лет приема леводопы у 70% пациентов, у которых развился БП в более молодом возрасте, в возрасте от 40 до 49 лет, развился БПЛ, по сравнению с 42% пациентов, у которых развился БП в возрасте от 50 до 59 лет. Женщины также более восприимчивы к СДЛ по сравнению с мужчинами. Другие факторы риска включают низкую массу тела и этническую принадлежность к североамериканскому географическому региону].

3. Обзор СДЛ при БП

Тремя наиболее распространенными типами дискинезии являются дискинезия при пиковых дозах, двухфазная дискинезия и дистония ранним утром. Эти типы дискинезий также известны как дискинезия “улучшение-дискинезия-улучшение” (IDI), дискинезия “дискинезия-улучшение-дискинезия” (DID) и внепериодическая дискинезия, соответственно. Как правило, дискинезия, вызванная приемом леводопы (LID), обычно начинается на стороне, которая изначально поражена БП. Эти различные типы ВЕК характеризуются несколькими различными типами аномальных движений, включая хорею, баллизм, дистонию и миоклонус. Хорея и дистония обычно проявляются на лице, во рту, туловище и конечностях, в то время как другие заболевания чаще встречаются на кистях рук и стопах. Хорея определяется как аномальные, непроизвольные движения, характеризующиеся кратковременными, нерегулярными сокращениями, которые не повторяются. Мышечная дистония - это повторяющиеся непроизвольные движения конечностей, которые постоянно меняются. Дистония включает в себя непроизвольные сокращения мышц, которые характеризуются медленными и повторяющимися движениями или неправильными позами. Эти движения могут затрагивать несколько различных мышц или мышечных групп по всему телу. Миоклонус - это внезапное подергивание мышцы или группы мышц по всему телу.

Дискинезия при пиковых дозах, или IDI, является наиболее распространенной формой LID, причем 75-80% пациентов испытывают этот вид дискинезии. Это происходит во время пика “включения”, когда уровни леводопы в плазме крови являются самыми высокими, и считалось, что это единственный тип леводопы до того, как в плазме наблюдались уровни двухфазной дискинезии и внепериодической дискинезии. Дискинезия при пиковых дозах характеризуется в основном хорееобразными движениями, но может включать в себя различные двигательные нарушения, такие как дистония, миоклонус или баллизм в конечностях, туловище или орофациальных мышцах [19]. Двухфазная дискинезия, или DID, возникает, когда концентрация леводопы в плазме крови повышается или падает. Другими словами, дискинезия возникает, когда действие леводопы меняется с “включено” на “выключено” или с “выключено” на “включено”, что означает, что леводопа начинает поставлять дофамин в мозг и когда действие леводопы начинает ослабевать. Эта форма дискинезии характеризуется дистоническими или баллистическими движениями. Утренняя дистония, или внепериодическая дискинезия, обычно наблюдается, когда уровень леводопы в плазме крови самый низкий [9]. Пациенты обычно не принимают лекарства в течение ночи, в результате чего уровень леводопы в плазме крови находится на самом низком уровне, когда пациенты просыпаются. Утренняя дистония часто характеризуется выворотом стопы или скручиванием пальцев ног вниз в ипсилатеральную сторону от стороны, которая изначально была поражена БП. Подобные симптомы могут наблюдаться у пациентов с ранним началом БП, и врачи обычно отличают их от дискинезии нижних конечностей.

4. Причины и механизмы

Когда мозг функционирует нормально, DA стимулирует прямой путь через рецепторы D1 и ингибирует непрямой путь через рецепторы D2. У пациентов с БП наблюдается дисбаланс между прямыми и непрямыми путями с гиперактивностью GPi, которая подавляет моторный таламус, тем самым ограничивая активность в соответствующей двигательной области. В этот момент переносчики дофамина поглощают экзогенный дофамин из леводопы и накапливают его в пресинаптических пузырьках, поэтому уровень дофамина у этих людей в синаптической щели относительно стабилен во время лечения леводопой [24]. Это можно наблюдать, поскольку пациенты часто получают стабильный ответ на прием леводопы на ранних стадиях БП. Однако по мере того, как заболевание переходит в более запущенную стадию, серьезная потеря дофаминергических окончаний в дорсальной оболочке и потеря переносчиков дофамина приводят к неспособности накапливать дофамин, что приводит к одновременному высвобождению большего количества дофамина из дозы леводопы [25]. В результате при введении леводопы повышается концентрация дофамина в синаптической щели, что приводит к чрезмерной стимуляции дофаминовых рецепторов в оболочке, что приводит к наиболее распространенной форме дискинезии ВЕК при приеме пиковых доз [26]. При активации рецепторы D1 приводят к немедленной индукции нескольких ранних генов, включая компоненты прямого пути. У пациентов с БП, получавших лечение леводопой, количество D1-рецепторов в цитоплазме выше, чем у здоровых людей, что является результатом пульсирующей стимуляции дофаминовых рецепторов, которая провоцирует интернализацию D1-рецепторов [28]. Период полувыведения леводопы из плазмы крови очень короткий, что приводит к заметным колебаниям концентрации препарата в плазме крови, которые по мере прогрессирования заболевания сопровождаются колебаниями терапевтического эффекта (феномен “стирания”). На более поздних стадиях заболевания феномен “стирания” также может быть связан с “негативными” эффектами леводопы в низких, субтерапевтических концентрациях в плазме крови, как усиливающими паркинсонизм, так и дискинетическими. Дискинезии также могут быть связаны с высоким содержанием леводопы и ее чрезмерной концентрацией в плазме крови. Таким образом, низкие или высокие дозы леводопы могут вызвать дискинезию на поздних стадиях, поэтому простое повышение уровня дофамина вместо лечения совершенно неэффективно, и важно искать другие возможности. По мере продолжения терапии леводопой этот сигнальный каскад продолжает усиливаться, создавая сверхчувствительный сигнал D1-рецептора по прямому пути. Большинство пациентов с LID, как правило, испытывают гиперактивность прямого пути [28]. Однако чрезмерная стимуляция рецепторов D1 и гиперактивность прямого пути не могут быть единственным объяснением всех форм СДВГ, поскольку существуют дискинезии, которые возникают при низких концентрациях дофамина (внепериодическая дистония) или при их повышении или снижении (двухфазная дискинезия).

Соотношение дофаминовых рецепторов в полосатом теле меняется, когда пациент получает лечение леводопой. Исследование показало, что в полосатом теле приматов с передними конечностями была обнаружена повышенная плотность рецепторов D1, в то время как в отношении уровня рецепторов D2 не наблюдалось последовательных изменений. Это предполагает участие D1-рецепторов в дискинезии, в то время как D2-рецепторы могут быть менее значимыми в ее патологии. Особая роль агонистов D1 в развитии LID подтверждается тем фактом, что антагонисты D1 могут уменьшать симптомы LID у пациентов с болезнью паркинсона (Fici et al., 1997). Также наблюдается увеличение экспрессии D3 в полосатом теле [31,32], а антагонисты D3 способны подавлять дискинезию. Эти данные указывают на то, что изменения уровня дофаминовых рецепторов в полосатом теле связаны с индукцией дискинезии. Существует несколько методов лечения ВЕК, которые воздействуют на дофаминовые рецепторы и могут уменьшить тяжесть ВЕК.

В исследованиях БП существует общее мнение о том, что пульсирующая стимуляция дофаминовых рецепторов является основным механизмом, участвующим в возникновении СДВГ. В мозге, не страдающем паркинсонизмом, активация полосатых дофаминовых рецепторов происходит непрерывно, и при введении леводопы пациентам с БП возникает пульсирующая стимуляция, которая изменяет активность базальных ганглиев. Пульсирующая стимуляция является результатом короткого периода полураспада леводопы, который увеличивается по мере прогрессирования БП На ранних стадиях БП оставшиеся дофаминергические нейроны накапливают избыток экзогенного дофамина после приема леводопы, уменьшая колебания уровня дофамина в головном мозге. Короткий период полувыведения леводопы не оказывает влияния на ее работу в организме на ранних стадиях БП из-за накопления избытка дофамина в нигростриарных дофаминергических окончаниях. Однако по мере прогрессирования заболевания и продолжения потери дофаминергических нейронов дофамин больше не накапливается и не высвобождается должным образом, поэтому уровни дофамина в головном мозге соответствуют концентрации леводопы в плазме крови. Хотя колеблющийся выброс дофамина необходим для развития LID, сам по себе он недостаточен; другие пути являются факторами, влияющими на формирование LID.

В норме леводопа декарбоксилируется до дофамина в нигростриарных дофаминергических окончаниях. Преобразованный дофамин транспортируется в синаптические пузырьки с помощью дофаминовых транспортеров, где он накапливается. Выброс этого дофамина в синаптическую щель регулируется ауторецепторами D2 и транспортерами дофамина. Однако экзогенная леводопа может метаболизироваться в других отделах, которые экспрессируют фермент декарбоксилазу ароматических L-аминокислот (AADC), а именно в серотонинергических и норадренергических отделениях.

В то время как серотонинергические окончания способны преобразовывать леводопу в дофамин и, таким образом, высвобождать ее, нейроны не в состоянии регулировать высвобождение дофамина из-за отсутствия ауторецепторов D2 и переносчиков дофамина. Из-за отсутствия регуляторов у серотонинергических нейронов высвобождение дофамина происходит аберрантно и спорадически. По мере прогрессирования БП и дальнейшего отмирания дофаминергических окончаний большая часть полосатого дофамина неправильно высвобождается из серотонинергических нервных окончаний. Этот эффект усугубляется тем фактом, что по мере прогрессирования заболевания наблюдается чрезмерная стриарная иннервация серотонинергических нейронов и более высокое соотношение серотонина и дофамина в стриарных концах. Гипотеза о том, что неконтролируемое высвобождение дофамина из серотонинергических нейронов подтверждается тем фактом, что лизис проекций серотонинового шва блокирует LID. Норадренергические окончания обладают аналогичным эффектом; они экспрессируют фермент AADC, позволяющий превращать леводопу в дофамин, и способствуют резким колебаниям уровня дофамина в полосатом теле. В последнее время в лечении ВЕК особое внимание уделяется новому подходу, основанному на использовании недофаминергических систем, благодаря его потенциальным методам устранения двигательных колебаний без ущерба для противопаркинсонического эффекта леводопы. Блокирование поглощения серотонина показало многообещающие результаты в отношении антидискинетического действия.

Есть много данных, подтверждающих гипотезу о том, что передача глутамата играет важную роль в развитии СДВГ. После денервации дофамина наблюдается увеличение спонтанного высвобождения глутамата, а уровень высвобождаемого глутамата увеличивается после приема леводопы. В результате у пациентов с дискинезией наблюдается более высокое поглощение глутамата в хвостатой, извилинной и прецентральной извилинах [48]. Глутаматные нейромедиаторы могут стимулировать нейроны через ионотропные глутаматные рецепторы (iGluRs) и метаботропные рецепторы (mGluRs). Среди IGLUR рецепторы NMDA (N-метил-D-аспартата) и AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты) активно участвуют в патологии ВЕК. Оба рецептора локализованы в полосатом теле у пациентов с БП с LID. Также имеются отклонения в статусе фосфорилирования и субклеточной локализации NMDA-рецепторов. Все NMDA-рецепторы NR1, NR2A и NR2B гиперфосфорилированы, и было обнаружено, что они связаны с развитием век. Этот вывод подтверждается тем фактом, что амантадин (антагонист NMDA-рецепторов) в настоящее время является наиболее эффективным средством лечения СДВГ без ущерба для противопаркинсонических эффектов леводопы. Несмотря на свою меньшую эффективность, антагонисты AMPA также способны ослаблять действие LID, что позволяет сделать еще один вывод о том, что повышенные уровни глутамата, в целом, играют определенную роль в развитии LID.

Потеря нигростриарных дофаминергических нейронов приводит к нескольким изменениям, таким как потеря способности к экзогенному хранению и экспрессия по меньшей мере 50 различных генов, на которые влияет хроническая потеря дофаминергического воздействия в полосатом теле. Новые белки, которые экспрессируются в результате этого изменения, могут быть вовлечены в индуцирование LID или способствовать двигательным колебаниям. Пластические изменения, которые происходят в результате дофаминергической смерти, также играют роль в том, как пациент адаптируется к LID.

У некоторых пациентов тяжелая дискинезия проявляется на ранних стадиях лечения леводопой, в то время как у других она развивается значительно позже, несмотря на то, что они принимают более высокие дозы в течение более длительного периода. Нейронная пластичность может объяснить этот феномен, если пациенты по-разному адаптируются к потере нигростриарных дофаминергических нейронов. Одна из теорий предполагает, что леводопа может вызывать стимулирующий эффект у пациентов с БП. Хронический прием леводопы приводит к пластическим изменениям в постсинаптической области, включая значительное повышение уровня внеклеточного дофамина и нарушение распада дофамина, опосредованного моноаминоксидазой.

Несколько других путей, таких как сигнальные пути PKA/DARPP-32, ERK и mTORC1, которые могут запускаться нигростриарными спинномозговыми проекционными нейронами, взаимосвязаны и изменены в веках. Фосфодиэстераза 10 (PDE10), которая регулирует сигнальные каскады PKA/DARPP-32 и цАМФ, участвует в регуляции полосатой продукции и выживаемости нейронов, что может играть роль в индукции экспрессии LID, поскольку у пациентов с БП с LID более низкие уровни PDE10A в хвостатом и оболочечном ядрах.

Области базальных ганглиев, которые включают черную субстанцию, полосатое тело, внутренний или наружный бледный шар (GPi и GPe) и субталамическое ядро (STN), вовлечены в патологию БП и возникновение LID; в частности, при целенаправленной роли STN и GPi в выражении LID. Наблюдается значительное повышение терминальной активности STN, хотя это наблюдается только в дистонических группах и остается нормальным у пациентов с хореическими движениями. С другой стороны, наблюдается недостаточная активность GPi и продукции субстанции, а также более низкая экспрессия матричной РНК цитохромоксидазы в GPi животных, которым вводили леводопу. Эти данные могут привести к выводу, что LID, как правило, связан с недостаточной активностью базальных ганглиев, за исключением повышенной терминальной активности STN у дистонических групп. Кроме того, STN может быть не так важен для индукции LID, поскольку стимуляция STN при DBS снижает уровень LID не напрямую, а косвенно, позволяя снизить дозу медикаментозного лечения. Стимуляция GPi, с другой стороны, более эффективна для уменьшения LID без существенного улучшения у пациентов с болезнью паркинсона.

Основными входами в базальные ганглии, которые могут быть вовлечены в возникновение LID, являются дофаминергический нигростриарный путь, глутаматергический кортикостриарный путь, глутаматергический таламостриарный путь, глутаматергический и ацетилхолинергический пути от педункулопонтинового ядра, серотонинергические входы от ядер шва и норадренергическая иннервация от голубого пятна. Другие пути, которые могут влиять на возникновение LID, включают глутаматергические, рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), серотонинергические, гистаминергические, аденозиновые и каннабиноидные рецепторы.

Одним из представлений о БП, которое пытается объяснить изменения, происходящие в проводящих путях мозга, является классическая модель БП. В этой модели описаны два основных пути: прямой и непрямой, которые связаны с влиянием дофамина на двигательную активность. Двумя основными нейромедиаторами, используемыми при объяснении классической модели, являются глутамат и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Глутамат обладает возбуждающим действием и инициирует возбуждающий постсинаптический потенциал (EPSP) при поступлении в рецепторы, в то время как ГАМК обладает ингибирующим действием и инициирует ингибирующий постсинаптический потенциал (IPSP).

Прямой путь проходит от коры головного мозга вниз по кортикально-полосатому пути к скорлупе и высвобождает глутамат, стимулируя EPSP в нейронах скорлупы и посылая сигнал в GPi, высвобождая ГАМК. От GPi нейроны тянутся к таламусу и высвобождают ГАМК, откуда потенциалы действия передаются в кору головного мозга в качестве двигательной отдачи. Таким образом, если стимулировать прямой путь, лобная кора получит более сильный стимул, заставляющий мышцы сокращаться или двигаться определенным образом.

Непрямой путь ведет к лобной коре головного мозга другим путем. Вначале этот путь такой же, как и прямой. Нейроны, идущие от коры к скорлупе, выделяют глутамат в скорлупе, и образуется EPSP. После этого путь меняется. Вместо нейронов, идущих от скорлупы к GPi, нейроны достигают GPe, где высвобождается ГАМК. Из GPe нейроны тянутся к субталамусу, где ГАМК высвобождается снова. Нейроны продолжают двигаться к GPi и выделяют глутамат. После этого путь будет таким же, как и прямой, или от GPi к таламусу, а затем к моторной коре. В конечном итоге, если стимулировать непрямой путь, сигнал в лобную кору будет поступать слабее, что может привести к расслаблению мышц.

Чтобы объяснить болезнь Паркинсона, классическая модель предполагает, что прямые и непрямые пути отвечают за управление движением различных групп мышц. Например, в случае с бицепсами и трицепсами сгибание руки требует сокращения бицепса и расслабления трицепса. Классическая модель предполагает, что бицепс управляется прямым путем, а трицепс - непрямым. Когда дофаминергический сигнал теряется, прямой путь подавляется, что снижает выход произвольных сокращений из таламуса, а непрямой путь становится более активным, что также снижает глутаматергический сигнал из таламуса в моторную кору. Активность непрямых путей может вызывать нежелательное расслабление или сокращение в зависимости от того, стимулируются они или нет. Прямые и непрямые пути классической модели могут объяснить двигательные симптомы БП. Тремор может быть вызван чередующимися сокращениями, а постоянные сокращения могут вызывать ригидность.

Что касается классической модели, то в контексте лечения леводопой двигательная функция в некоторой степени нормализуется. Используя классическую модель для объяснения этого феномена, можно сказать, что это вызвано меньшей активностью непрямого пути и большей активностью прямого пути. В случае с LID классическая модель предполагает, что существует гиперактивность прямого пути, которая вызывает случайные непроизвольные сокращения из-за нестабильной дофаминергической стимуляции леводопой.

Несмотря на объяснения, которые классическая модель дает при БП, к ней есть несколько критических замечаний. Новые данные показывают, что классическая модель, скорее всего, неточна, поскольку аксоны из полосатого тела посылают сигналы практически в каждую часть базальных ганглиев. Связи, описанные в классической модели, безусловно, не являются единственными путями, которые существуют в системе, и существует больше входов и выходов, чем учтено в модели. Это усложняет расчет входных данных и их влияния на выходные данные, что необходимо учитывать при попытке объяснить механизмы как БП, так и СДВГ.

5. Дофаминергическая терапия

При определении наилучшего метода лечения БПД необходимо учитывать несколько факторов, включая время возникновения дискинезии, тип дискинезии, применяемые в настоящее время лекарства от БПД, продолжительность заболевания, стадию болезни Паркинсона и качество жизни пациента. Цель лечения LID состоит в том, чтобы максимально улучшить качество жизни пациента за счет сокращения времени прекращения приема леводопы и увеличения продолжительности приема леводопы в дозе, превышающей противопаркинсонический порог, но ниже порогового уровня LID. Поддержание этого уровня леводопы и двигательной функции может быть достигнуто путем минимизации колебаний концентрации леводопы и дофаминергической стимуляции в базальных ганглиях.

Различные виды дискинезии лечатся по-разному. Дискинезия при пиковых дозах, наиболее распространенный тип ВНД, часто лечится путем введения меньших и более частых доз леводопы, что эффективно увеличивает дозировку леводопы и уменьшает колебания уровня леводопы в плазме крови пациента. Поскольку леводопа вводится не вся сразу, избыток экзогенной леводопы не наводняет мозг и не вызывает непроизвольных движений, но этого все равно достаточно для облегчения паркинсонизма. Другой популярной альтернативой является переход с препаратов с контролируемым высвобождением или длительного действия на препараты леводопы немедленного действия. Препараты немедленного действия могут обеспечить больший контроль при стимуляции мозга леводопой и позволить врачам применять метод более частого назначения меньших доз. Если пациент уже принимает ингибиторы МАО-В или СОМТ, может оказаться полезным отменить их назначение.

Лечение двухфазной дискинезии может быть более сложным, поскольку существует два периода, когда возникает дискинезия: когда уровень леводопы повышается и когда он падает. Одним из подходов является снижение дозы леводопы и увеличение дозы агонистов дофамина [9]. Агонисты дофамина имеют более длительный период полувыведения, чем леводопа, поэтому при их применении наблюдается меньше колебаний, что обеспечивает более стабильную дофаминергическую стимуляцию, чем леводопа, и предотвращает резкое изменение уровня леводопы. Также было доказано, что кишечный гель леводопа–карбидопа (LCIG) улучшает состояние при двухфазной дискинезии [64]. LCIG представляет собой гелевую композицию, которая вводится через чрескожный насос с удлинительной трубкой в тощей кишке и, как было показано, значительно уменьшает дискинезию, при этом улучшая моторные и немоторные симптомы БП, а также улучшая качество жизни. Для более точного дозирования леводопы можно использовать насос LCIG, который уменьшает колебания уровня леводопы. Однако при этой операции могут возникнуть осложнения, в том числе перистомальные осложнения, проблемы с промыванием трубки, случайное удаление трубки, окклюзия трубки и потеря веса.

Внеплановая дискинезия, или утренняя дистония, встречается реже, чем два других типа дискинезии, но ее относительно легко лечить. Добавление препарата длительного действия перед сном или ингибиторов СОМТ или МАО-В может улучшить состояние при дистонии по утрам. И то, и другое усиливает действие леводопы, либо высвобождая ее позже ночью, либо замедляя превращение леводопы в дофамин, позволяя пациентам продолжать принимать лекарство утром. Другим решением является прием лекарства непосредственно перед сном, а затем еще раз после пробуждения, чтобы свести к минимуму время перерыва. Агонисты дофамина длительного действия также могут уменьшить период отмены, поскольку они имеют более длительный период полураспада, чем леводопа.

Как упоминалось ранее, агонисты дофамина способны улучшать несколько различных типов СДВГ. Пациенты, получавшие ропинирол, показали, что риск развития СДВГ был значительно ниже, чем у пациентов, получавших леводопу. Несмотря на улучшения в LID, многие врачи отказываются от использования агонистов дофамина из-за их побочных эффектов. Агонисты дофамина спорыньи связаны с высоким риском развития фиброзных нарушений клапанов сердца, легких или брюшины. Одним из наиболее тревожных побочных эффектов является компульсивное поведение или нарушения контроля над импульсами, особенно у молодых пациентов с БП. Эти формы поведения включают пристрастие к азартным играм, гиперсексуальность, компульсивный шопинг, компульсивное переедание, пундинг и компульсивное употребление лекарств. Такое компульсивное поведение приводит к значительному снижению качества жизни и может привести к вредному поведению по отношению к самим пациентам и окружающим их людям или к большой потере денег. Пациенты, прошедшие скрининг, проявляют такое компульсивное поведение в сочетании с мгновенным удовлетворением, снижением когнитивных способностей и повторяющимися действиями. Другие побочные эффекты агонистов дофамина включают психотические симптомы, такие как галлюцинации, иллюзии и бред.

В дополнение к агонистам дофамина, существуют новые лекарственные формы леводопы, которые могут устранить LID или уменьшить его тяжесть, в том числе XP21279, CVT-301, микросферы L-ДОФА/бенсеразид (LBM), нанолипосомы, покрытые хитозаном (CCN), ND0612 и таблетки-гармошки. Как упоминалось ранее, КОМТ и ингибиторы МАО-В показали определенный успех в лечении СДВГ. Ингибиторы КОМТ замедляют расщепление леводопы и дофамина, что позволяет снизить резкие колебания уровня эндогенного дофамина. Примерами могут служить энтакапон и толкапон, хотя у толкапона возможны серьезные побочные эффекты, такие как токсичность для печени [41]. Ингибиторы МАО-В действуют аналогичным образом и замедляют расщепление леводопы до дофамина, но они также могут использоваться в качестве монотерапии, в то время как ингибиторы СОМТ используются только в сочетании с леводопой [98]. Одним из примеров является сафинамид, ингибитор высвобождения глутамата и ингибитор МАО-В, который, как было показано, увеличивает время включения и улучшает оценку UPDRS III. Исследование подтвердило, что сафинамид может быть хорошим дополнением к дофаминергической терапии у пациентов с БП, в то время как другие препараты могут способствовать развитию СДВГ.

6. Ведение и лечение без применения дофаминергических препаратов

Амантадин, антагонист NMDA-рецепторов, широко признан наиболее эффективным препаратом для лечения СДВГ (Vijayakumar & Jankovic, 2016). Двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование, проведенное в 2000 году, выявило снижение общего показателя дискинезии на 24% после приема амантадина без снижения эффективности леводопы при паркинсонизме. К сожалению, были случаи восстановления дискинезии после длительного применения амантадина, но исследование AMANDYSK, 3-месячное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах с участием 57 пациентов, показало, что “вовремя” с неприятной дискинезией, которая ухудшилась по шкале UPDRS после прекращения приема амантадина. Результаты также показали, что амантадин продолжает оставаться эффективным средством лечения дискинезии в течение более чем года, не прекращая своего действия. Поскольку амантадин является антагонистом NMDA-рецепторов, его эффективность позволяет предположить, что гиперактивность глутаматергических рецепторов в базальных ганглиях связана с дискинезией. С тех пор появились другие мишени для глутаматергического действия. Например, рабфилин 3A (Rph3A), партнер по связыванию NMDA-рецепторов, содержащий субъединицу GluN2A, был связан с аномальной синаптической локализацией GluN2A-экспрессирующих NMDA-рецепторов, которые описаны в LID. Это представляет собой новую терапевтическую мишень для лечения век. Другой мишенью, связанной с функцией NMDA, является один из ее ключевых регуляторов, киназа Fyn. мРНК Fyn была снижена с помощью терапии РНК-интерференции у взрослых мышей с БП, что привело к предотвращению развития БПВП. Эта цель не просто является возможным вариантом ведения, но и создает возможность для вмешательства до наступления НДП.

Многообещающей мишенью является серотонинергическая система. Как уже упоминалось, серотонинергические нейроны способны преобразовывать экзогенную леводопу в дофамин и высвобождать его, но они не в состоянии должным образом регулировать высвобождение, вызывая чрезмерную стимуляцию DA-рецепторов полосатого тела [3]. Существует несколько подтипов 5-НТ рецепторов, на которые воздействуют, включая 5-HT1AR (дорсальное ядро шва и полосатое тело), 5-HT1BR (полосато-фаллидарные пути) и 5-HT2AR (черная субстанция, сетчатая часть и бледный внутренний шар). Элтопразин, агонист 5-HT1A/B, высокоэффективен при блокаде LID у крыс с 6-OHDA-повреждением и у макак, получавших MPTP. Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы I/IIa с подбором дозы показало, что 5 мг препарата значительно снижают уровень LID по шкале оценки клинической дискинезии и шкале оценки дискинезии Раша. Однако это также приводит к небольшому снижению эффективности леводопы, что вызывает озабоченность при клиническом применении. Лечение ВЗПН с помощью серотонинергических манипуляций будет применяться только в том случае, если оно более эффективно, чем амантадин, который широко считается лучшим препаратом для лечения ВЗПН и не вызывает какого-либо снижения эффекта леводопы от лечения паркинсонизма.

Антагонисты адренергических рецепторов продемонстрировали потенциал в лечении ВЕК (таблица 4) с помощью аналогичных механизмов. Антагонисты α2-адренорецепторов йохимбин, раувольцин и идазоксан приводили к снижению уровня LID у приматов, пораженных MPTP, а фипамезол (JP-1730), другой мощный антагонист, был способен снижать уровень LID без снижения антипаркинсонического эффекта леводопы. Фипамезол является многообещающим препаратом, поскольку он не только не снижает действие леводопы, но и увеличивает продолжительность ее действия и значительно уменьшает дискинезию, позволяя животным, у которых ранее были выраженные непроизвольные движения, выполнять скоординированные двигательные действия. Антагонисты адренергических рецепторов показали многообещающие результаты, выходящие за рамки животных моделей БП и ЛПНП; в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом 28-дневном исследовании с увеличением дозы с участием 189 пациентов с БП, фипамезол в дозе 90 мг три раза в день помогал при лечении ЛПНП без снижения противопаркинсонического эффекта леводопы. Однако их успешные результаты неоднозначны. В других исследованиях фипамезола и идазоксана наблюдалось некоторое улучшение состояния при дискинезии у пациентов из США, но не у индийских пациентов.

Существует тесная связь между аденозином и функцией других нейромедиаторных путей. Рецепторы аденозина и аденозина А2 способны регулировать дофаминергическую, ГАМК-, глутаматергическую и холинергическую активность. А2-рецепторы особенно тесно взаимодействуют с дофаминовыми рецепторами. Они тесно связаны с D2-рецепторами в стриатуме, поскольку они локализуются совместно с D2-рецепторами в стриатуме, а также имеют тесную связь с D3-рецепторами. Это демонстрируется, когда активируются рецепторы аденозина A2 и происходит снижение распознавания рецептора D2, что эффективно оказывает ингибирующее действие на передачу сигналов рецептором D2. В конечном счете, это вызывает гиперактивность непрямого пути, снижая активность дофаминовых рецепторов D2 и D1. В дополнение к и без того тесной взаимосвязи между аденозиновыми и дофаминовыми рецепторами, при патологии ВЕК наблюдается изменение плотности аденозиновых рецепторов. Было обнаружено, что у макак с ВЕКОМ более высокий уровень мРНК рецептора A2a в полосатом теле, и они доказали свою эффективность при приеме определенных лекарств. Например, антагонисты рецептора NMDA, которые снижали уровни мРНК рецептора A2a, предотвращали развитие LID. Что касается тестирования на обезьянах, которым вводили MPTP, у пациентов с БП, страдающих LID, были получены неоднозначные результаты относительно эффективности препаратов аденозина. KW-6002, антагонист A2a, продемонстрировал улучшение двигательных симптомов при БП с уменьшением дискинезии в исследовании с участием 15 пациентов, но в двойном слепом рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании с участием 196 пациентов наблюдалось увеличение частоты беспроблемной дискинезии. Кофеин, неспецифический антагонист рецепторов аденозина, также способен облегчить некоторые симптомы, связанные с нарушением функции ВЕК. Необходимы дополнительные исследования, чтобы доказать потенциал антагонистов рецепторов аденозина А2.

В дополнение к тесной связи между аденозиновыми и дофаминовыми рецепторами, гистаминовые рецепторы H1 и H3 также расположены на дофаминергических концах полосатого тела как у крыс, так и у людей с БП, о чем свидетельствует ингибируемое гистамином высвобождение дофамина в суперфузированных срезах полосатого тела мыши через пресинаптические рецепторы H3. Полосатое тело плотно иннервируется гистаминергическими выступами, а рецепторы H2 и H3 высоко экспрессируются в базальных ганглиях. В дополнение к их локальной корреляции, гистаминовые рецепторы могут изменять уровни дофамина, ГАМК, ацетилхолина и глутамата в полосатом теле, действуя как гетерорецепторы. Подобно серотонинергическим и адренергическим нейронам, гистаминергические нейроны также способны поглощать леводопу и преобразовывать ее в дофамин, что делает ее многообещающей мишенью для лечения СДВГ. Действительно, агонисты гетерорецепторов гистамина H3 добились некоторого успеха в предотвращении развития СДВГ. Иммепип, мощный агонист Н3-рецептора, был способен уменьшать хореическую дискинезию у приматов, не являющихся людьми, с поражением MPTP, на моделях БП с LID [157], хотя он был менее эффективен в профилактике дистонии. Длительное введение иммепипа также позволило предотвратить развитие СДЛЖ у крыс с 6-OHDA-синдромом. Однако эффективность гистаминергических препаратов ограничена. В том же исследовании на крысиных моделях БП было предотвращено развитие ВНД только при постоянном введении иммепипа; однократные и однократные дозы препарата не предотвращали развитие ВНД. Более высокие дозы гистаминергических агонистов без леводопы также усугубляли симптомы паркинсонизма у мартышек, пораженных MPTP. Как и в случае с препаратами аденозина, необходимо провести дополнительные исследования, чтобы использовать гистаминовые рецепторы в качестве мишеней для лечения ВЕК.

Ацетилхолин воздействует как на мускариновые, так и на никотиновые рецепторы ацетилхолина, и обе мишени демонстрируют возможность управления ВЕКАМИ. В начале исследований болезни Паркинсона был обнаружен дисбаланс ацетилхолина и дофамина, который усиливался по мере прогрессирования заболевания и в конечном итоге привел к гиперактивности холинергических интернейронов. В связи с этим антагонисты мускариновой кислоты были одним из первых методов лечения БП и остаются жизнеспособным вариантом в качестве дополнительного лекарственного средства для лечения БП. В дополнение к их преимуществам при синдроме паркинсона, антагонисты мускариновой кислоты, как предполагается, облегчают течение СДВГ, особенно у молодых пациентов. Однако их применение ограничено из-за побочных эффектов, которые включают спутанность сознания, галлюцинации, сухость во рту, нарушение памяти и задержку мочи. Никотиновые рецепторы, которые могут экспрессироваться на дофаминергических нейронах, косвенно влияя на высвобождение дофамина, также смогли снизить LID на 60% у нескольких различных моделей животных с БП, включая мышей, мартышек и макак. Кроме того, никотиновые рецепторы локализованы на гамкергических, серотонинергических и глутаматергических интернейронах, что означает, что они способны модулировать высвобождение этих нейромедиаторов и также косвенно влиять на LID и PD

У пациентов с БП, страдающих дискинезией, наблюдается несколько существенных изменений в опиоидной передаче сигналов. У пациентов с дискинезией повышена плотность как мю-, так и дельта-сайтов связывания. Даже у пациентов, не страдающих дискинезией, наблюдается увеличение связывания радиолиганда каппа. Уровни опиоидных пептидов энкефалина и динорфина также повышены в полосатом теле, таламусе и передней поясной коре головного мозга у пациентов с дискинетической БП. Поскольку аномальный выброс дофаминергических гормонов увеличивается по мере прогрессирования заболевания, параллельно повышается и уровень эндогенных опиоидов. Эта повышенная активность опиоидергических путей коррелирует с LID, что заставляет исследователей использовать их в качестве новой формы лечения дискинезии. Однако до сих пор, из-за высокой сложности их действия, были получены неоднозначные результаты относительно эффективности опиоидных препаратов. Одним из многообещающих антагонистов опиоидных рецепторов является налбуфин, который блокирует избыточную экспрессию ΔFosB, продинорфина, динорфина А и циклинзависимой киназы 5 и увеличение фосфорилирования DARPP-32 в дополнение к антагонизму с опиоидными рецепторами [165]. У макак, получавших MPTP, удалось снизить уровень леводопы на 48% без снижения эффективности или изменения уровня леводопы в плазме крови [165]. Также не было отмечено развития толерантности к препарату. Несмотря на многообещающий эффект налбуфина, у него все еще есть побочные эффекты, включая тошноту, седативный эффект и головокружение (таблица 4). Другая проблема заключается в том, что из-за высокой сложности механизма действия опиоидных препаратов были получены неоднозначные результаты в отношении эффективности.

Перепроизводство оксида азота (NO) может играть определенную роль в возникновении LID. Начало дискинезии коррелирует с изменениями уровней мРНК NO-синтазы; на самом деле, у крыс с 6-OHDA-поражением, хронически получавших леводопу, повышается уровень мРНК NO-синтазы полосатого тела. Активация NMDA- и AMPA-рецепторов также стимулирует синтез NO, связывая их выработку с глутаматергическими функциями. Однако также имеются доказательства того, что недостаточная активность NO связана с патологией ВЕК. У пациентов с БП наблюдается значительное снижение экспрессии нейрональных нейронов, содержащих NO-синтазу, и мРНК. Недостаточная активность NO подтверждается тем фактом, что молсидомин, донор NO, вводимый вместе с леводопой, может уменьшать степень LID, предположительно, за счет увеличения экспрессии дофамина и снижения потребности в экзогенном дофамине из леводопы. Участие NO в развитии LID является сложным, и необходимы дополнительные исследования, чтобы точно понять, какую роль он играет в развитии PD.

Сигма-1 (σ1) рецепторы становятся новой мишенью для LID (таблица 4). Недавние результаты показывают, что у пациентов с БП на ранних стадиях их регуляция снижена и что стимуляция σ1-рецепторов улучшает работу ВЕК и, возможно, обладает нейропротекторными свойствами у пациентов с БП. Тем не менее, они изучены менее тщательно, чем другие цели управления крышками, и нуждаются в дополнительных исследованиях и тестировании, прежде чем их можно будет использовать в качестве эффективной стратегии.

Противоэпилептические препараты, которые были протестированы для лечения LID, включают зонисамид, топирамат и леветирацетам. Зонисамид, который действует за счет ингибирования высвобождения глутамата, ингибирования МАО-В и увеличения синтеза дофамина, показал положительные результаты в нескольких исследованиях, и было показано, что он сокращает время отдыха у пациентов с БП с двухфазной дискинезией [9,194]. Топирамат снижал КПД у крыс, но в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании с участием 15 пациентов было обнаружено, что он усугубляет дискинезию. Леветирацетам уменьшал тяжесть дискинезии у макак, индуцированной MPTP, и несколько открытых исследований показали значительное уменьшение тяжести LID.

Клозапин и кветиапин, оба из которых являются антипсихотическими препаратами, использовались для лечения СДВГ. В ходе нескольких открытых исследований, включая двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, были получены результаты, свидетельствующие о том, что клозапин эффективен в уменьшении тяжести синдрома отмены. Предполагаемые механизмы действия клозапина включают антагонистическое связывание с дофаминовыми рецепторами D2 и с серотониновыми рецепторами типа 2A (5-HT2A). Возможные побочные эффекты клозапина включают сонливость, слюноотделение, судороги, ортостатическую гипотензию, миокардит, агранулоцитоз и астению. Кветиапин является антагонистом 5-HT2A, который продемонстрировал минимальное снижение дискинезии, но эти результаты были сведены на нет сообщениями о сонливости и вялости в дневное время.

7. Хирургические варианты

У пациентов, которые получают высокую пользу от леводопы в отношении движений при синдроме паркинсонизма, но испытывают дискинезию, приводящую к инвалидизации, несмотря на другие формы медикаментозного лечения, глубокая стимуляция мозга (ГСМ) уменьшает выраженность симптомов синдрома паркинсонизма, но при этом достигает той же степени улучшения. Существует две основные мишени для лечения DBS у пациентов с БП: субталамическое ядро (STN) и бледный шар (GPi). Обе они улучшают симптомы паркинсонизма и снимают дискинезию, но, как предполагается, действуют за счет разных механизмов. Утверждается, что DBS, нацеленный на STN, облегчает течение LID, позволяя снизить дозу леводопы на 50 или 60%. Однако недавнее обследование 133 пациентов показало, что реакция на дискинезию возникает без какого-либо уменьшения медикаментозного лечения. Одно из предполагаемых объяснений заключается в том, что стимуляция STN DBS вызывает пластические изменения в базальных ганглиях, которые регулируют реакцию на L-дофа [198]. Что касается DBS, нацеленных на GPi, то широко распространено мнение, что стимуляция GPi более непосредственно влияет на LID. Было также обнаружено, что GPi оказывает более выраженный антидискинетический эффект.
Как упоминалось ранее, инфузия LCIG, также известного как Дуодопа, является еще одним методом лечения ВЕК, который показал значительное улучшение при дискинезии. Операция включает в себя установку трубки-удлинителя тощей кишки, присоединенной к чрескожному насосу, через который можно вводить гелеобразный препарат леводопа. Однако существует относительно высокая частота осложнений, из-за чего многие врачи прибегают к хирургическому вмешательству только в качестве крайней меры. Другая проблема заключается в том, что непрерывная стимуляция может вызвать толерантность к леводопе вместо повышения чувствительности к ней.

Непрерывная подкожная инфузия апоморфина также может быть вариантом для тех, кто не может себе этого позволить или не является подходящим кандидатом на проведение DBS. Апоморфин - это ненаркотический морфин, который действует как агонист дофамина на рецепторы D1 и D2 с коротким периодом полураспада и быстрыми результатами. Апоморфин можно вводить непрерывно через подкожный катетер, присоединенный к насосу. Другой альтернативой является периодическое введение препарата через шприц-ручку. В одном исследовании с участием 12 пациентов с БП, у которых наблюдались колебания времени включения–выключения и инвалидизирующая дискинезия, были отмечены значительные улучшения в течение 6 месяцев [80]. Непрерывная инфузия апоморфина менее инвазивна, чем операция DBS, и может быть более экономичной для тех, кто не может позволить себе DBS или LCIG. Однако это может быть неподходящим методом лечения для пожилых пациентов, поскольку дозы часто не переносятся, что приводит к спутанности сознания, психозу или усугублению существующей дизавтономии [19].

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) - это неинвазивная процедура, которая стимулирует определенные клетки головного мозга с помощью магнитных волн. В исследовании низкочастотной ТМС, проведенном с участием 17 пациентов с БП и ЛИД, было отмечено значительное улучшение состояния при дискинезии в пиковых дозах, которая продолжалась до 24 часов [201]. Однако из-за краткости эффекта от процедуры это лечение может оказаться неэффективным для долгосрочного лечения LID. Ранее стереотаксическая радиочастотная паллидотомия продемонстрировала улучшение двигательных колебаний у пациентов с БП, особенно у пациентов с LID [202]. Транскраниальный магнитно-резонансный фокусированный ультразвук (TcMRgFUS) - это более неинвазивный подход к проведению паллидотомии. В ходе открытого исследования, продолжавшегося 1 год, с участием двадцати пациентов с БП и двигательными колебаниями, большинство пациентов продемонстрировали значительное улучшение показателей нарушений по шкале UDysRS и двигательного компонента UPDRS, что подтверждает применение паллидотомии MRgFUS для лечения пациентов с БП и двигательными колебаниями, включая LID.

8. Выводы

LID - распространенный побочный эффект, которого часто невозможно избежать после начала заместительной терапии дофамином с применением леводопы. Три типа дискинезии - дискинезия при приеме пиковых доз, двухфазная дискинезия и внепериодическая дискинезия - различаются по способам лечения, и существует множество вариантов коррекции доз леводопы или использования различных форм леводопы в зависимости от каждого типа. Хотя точный механизм развития LID неизвестен, существует понимание того, что в его патологию вовлечены несколько путей, главным из которых является дофаминергический. Другие пути, которые могут быть задействованы, включают аденозинергический, адренергический, глутаматергический, серотонинергический, гистаминергический, холинергический, опиоидергический, Сигма-1 и оксид азота. Различные лекарственные препараты воздействуют на другие пути, отличные от дофаминергического, для лечения БПВП, чтобы найти дополнительное лечение, которое могло бы облегчить дискинезию у пациентов с БПВП, не снижая полного противопаркинсонического эффекта леводопы. Амантадин по-прежнему остается лучшим средством для лечения леводопы, но препараты, воздействующие на серотонинергические рецепторы, вызывают большой интерес, поскольку они успешно снижают тяжесть синдрома отмены, не влияя на функцию леводопы. Другим все более эффективным методом лечения БПЛ являются хирургические вмешательства, поскольку они часто позволяют снизить дозу леводопы, что косвенно уменьшает симптомы БПЛ. Однако существует множество доклинических препаратов, которые показали значительный успех на животных моделях БПЛ с БПЛ без каких-либо клинических испытаний.

Другая распространенная проблема заключается в том, что многие препараты с новыми мишенями обладают серьезными побочными эффектами, которые исключают их применение в качестве средства для лечения ВЕК. Препараты, которые не имеют побочных эффектов, но снижают эффективность противопаркинсонической функции леводопы, также ограничены в клиническом применении, поскольку амантадин уже существует в качестве эффективного средства, не вызывающего снижения функции леводопы. Для практического применения потребуются новые терапевтические подходы к лечению СДВГ, которые позволят добиться результатов, снижающих СДВГ более эффективно, чем амантадин, без влияния на функцию леводопы.

Эти пути, отличные от дофаминергического, стали новой возможностью для лечения СДЛ, и в настоящее время амантадин, препараты, воздействующие на рецепторы 5-гидрокситриптамина, и хирургическое вмешательство при БП могут воздействовать на симптомы болезни Паркинсона, вызванные СДЛ. Другие пути, включая аденозиновый, адренергический, глутаматергический и гистаминергический пути, показали большой успех на животных моделях; однако для их подтверждения необходимы дальнейшие клинические испытания.